PD-L1表达、基因变异（CPS）的筛查方法

宫颈癌一直是世界上女性最常见的癌症之一，死亡率很高。据近期统计，我国30～44岁女性宫颈癌的发病率为28.2/1000[1]。高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染被认为是致病因素之一。尽管宫颈癌的筛查和诊断方法日趋完善，但传统的手术、化疗、放疗仍无法取得满意的治疗效果，晚期患者预后较差。

宫颈癌的药物研发一直落后于其他妇科恶性肿瘤。因此，生物标志物的研究变得越来越重要，这可能是推动该领域精准医疗发展和为复发性疾病患者寻找新疗法的关键。

目前，国内外研究人员非常关注宫颈癌生物标志物领域，特别是PD-L1表达、错配修复缺陷（dMMR）和微卫星不稳定性（MSI）、基因突变（如HER2突变）、同源重组缺陷(人力资源开发署)。本文将介绍这些类型的宫颈癌生物标志物。

1PD-L1 表达

2018年6月，基于一项全球性、开放标签、非随机、多中心单队列158项研究（）FDA批准派姆单抗（，）用于治疗化疗期间或之后进展的PD-L1组合患者复发性或转移性宫颈癌，阳性评分 (CPS) ≥ 1。 [2]

其中，77例患者肿瘤PD-L1表达CPS≥1，且至少接受过1次预处理。中位随访时间为11.7个月，77例患者的客观缓解率（ORR）为14.3%（95%CI，7.4-2< @4.1)，其中完全响应率（CR）为2.6%，部分响应率（PR）为11.7%。91% 的患者缓解持续时间 (DOR) ≥ 6 个月。在 PD-L1 阴性表达（CPS <1）的患者中未观察到缓解。

目前，唯一可靠的生物标志物数据是PD-L1表达和CPS≥1%的患者可以使用免疫治疗。

迄今为止，已有大量关于PD-L1在宫颈癌中表达的研究。PD-L1在34.4%-96%的宫颈癌组织中表达，而PD-L1在正常宫颈组织中很少表达。研究表明，34.4%(32/93)宫颈癌患者PD-L1表达阳性，37.8%(28/74)鳞状癌)细胞癌中PD-L1阳性表达，28.6%(2/7)PD-L1在腺鳞癌中阳性表达，16.7%(2/12)子宫颈内腺癌中PD-L1表达呈阳性，综上所述，PD-L1在宫颈癌肿瘤细胞和间充质细胞中广泛表达，为PD-L1/PD-1抑制剂提供了潜在的治疗靶点。 3]

2MSI、dMMR

MSI（微卫星不稳定性）是DNA复制过程中由于插入或缺失突变导致微卫星（MS）序列长度发生变化的现象，常由错配修复缺陷（dMMR）引起。

MSI分为高不稳定性（MSI-H）、低不稳定性（MSI-L）和稳定（MS-S）；MMR分为缺陷错配修复功能（dMMR）和完全错配修复功能（pMMR）。dMMR 相当于 MSI-H，pMMR 相当于 MSI-L 或 MSS。

▲MSI-H在不同癌症中的频率

信息来源：8、：(2017)

Q：为什么MSI-H/dMMR的免疫治疗效果好？

答：肿瘤突变负荷 (TMB) 是一种定量生物标志物，可反映肿瘤细胞携带的突变总数。当每百万碱基累积的基因突变数量增加时，可以产生许多新的抗原。因此，TMB越高，产生的能被T细胞识别的新抗原就越多，就越能帮助免疫系统识别肿瘤。，并刺激抗癌T细胞数量和抗肿瘤反应能力的增加，因此这些患者可以从免疫检查点抑制剂的治疗中受益。

因此，当肿瘤细胞中存在dMMR时，表明肿瘤细胞已经失去了修复DNA错误复制的能力。此时，肿瘤细胞内会积累大量突变，TMB增多，产生相关的新抗原，抑制肿瘤生长，形成肿瘤浸润淋巴。细胞，免疫治疗效果越好。

在妇科恶性肿瘤领域，最新2020版NCCN指南也指出，推荐用于MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌和PD-L1阳性表达或MSI-H/的二线晚期宫颈癌。 dMMR 治疗。

基因突变

2020 年 2 月 25 日，FDA 批准来那替尼 (,) 联合卡培他滨治疗接受过两种或两种以上基于抗 HER2 疗法的晚期或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者。 于 2017 年 7 月 17 日被 FDA 批准用于 HER2 扩增或过表达，基于曲妥珠单抗辅助治疗早期乳腺癌患者。该批准是一种新的联合用药方案，用于对耐药性出现有抵抗力的 HER2 阳性乳腺癌患者进行后续治疗。

来那替尼是一种口服的、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，可用于长期辅助治疗接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）标准治疗的早期HER2过表达/扩增乳腺癌患者，通过阻止表皮生长因子受体HER1的转导， HER2 和 HER4 信号通路。

据报道，在大约 5% 的转移性宫颈癌中可以观察到体细胞 HER2 突变。它们具有致癌性并且与预后不良有关。研究表明，来那替尼在一些HER2突变的宫颈癌患者中显示出良好的效果。临床效果。 () 的篮子试验数据很有趣，尽管在小人群中（5 例）。[4]

来那替尼治疗HER2突变型宫颈癌疗效明显，ORR为20%，临床获益率为60%，中位无进展生存期（PFS）为20.1个月。虽然这只是一小部分患者，但数据表明，这是一个我们可以采取行动的目标。

4HRD研究展望

同源重组修复基因缺陷 (HRD)，包括一大类与 DNA 同源修复相关的基因。BRCA是其中的主要类型。但是除了BRCA，还有很多支持修复过程的基因，比如ATM、、、、、、、NBN、等等。

俄亥俄州立大学詹姆斯综合癌症中心妇科副教授 Ritu 博士正在参与 PARP 抑制剂联合化疗的 1 期研究。已经观察到缓解率并且患者耐受良好。[5] Ritu博士将在2期试验中对贝伐单抗联合PARP抑制剂、免疫疗法或贝伐单抗单药治疗晚期宫颈癌进行维持研究，研究HRD是否可以预测缓解，从而更好地确定哪些患者可能对治疗有反应. 然而，由于资金问题，2期试验尚未取得进展。让我们都希望它能造福HRD宫颈癌患者。

5 生物标志物阴性疗法

2014年8月14日，FDA批准贝伐珠单抗联合化疗用于治疗转移性、复发性或持续性宫颈癌患者。基于3期临床试验GOG-0240研究结果，与单纯化疗相比，贝伐单抗联合化疗（紫杉醇+顺铂，或紫杉醇+拓扑替康）有助于延长晚期宫颈癌患者的生存期（16.8个月vs.12.9个月），死亡风险降低26%，贝伐珠单抗联合化疗组的ORR更高（45% vs. 34%）。

根据《宫颈癌诊疗指南（第四版）》，宫颈癌靶向治疗可联合贝伐珠单抗用于初始同步放化疗和复发转移患者。体外化疗药物敏感性实验和基因检测药物仅用于研究和临床试验。

(, -TF-ADC) 是第一个靶向组织因子的人抗体药物偶联物，这些因子在多种实体瘤中表达，与临床预后不良相关。一项关于 的研究试验结果表明，26.5% 的宫颈癌患者在服用该药后身体缩小或停止生长。[6]

即使这些患者没有可以缓解症状的生物标志物，他们仍可能从药物中受益。

随着分子生物学和基因组学研究的不断深入，越来越多的与宫颈癌发病机制相关的靶点被发现，贝伐珠单抗已被用于复发性宫颈癌甚至宫颈癌的一线治疗。未来研究人员需要做的是如何确定哪些患者应该接受哪种治疗和治疗顺序，让宫颈癌患者受益最大。让我们期待在不久的将来有更多成熟的靶向治疗药物进入宫颈癌的临床治疗。

参考：

1.Chen W、R、PD 等。in, 2015[J].CA J Clin, 2016, 66 (2) :115-132.

2. 和 in：来自 II -158。的，JCO.18.。doi:10.1200/jco.18.

3.PD-1/PD-L1 in. 2019 Feb 1. doi: 10.3389/.2019.

4.HER in with HER2- and HER3- ..2018 Feb 8;554(7691):189-194. doi: 10.1038/.Epub 2018 Jan 31.

5.PARP：下一个大事件是什么？Curr Rep. 2020 Feb 17;22(3):29. doi: 10.1007/-020-0873- 4.

6.(18)-3/

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