贝伐单抗治疗胶质母细胞瘤：临床前证据与低级别的星形单抗

虽然在确诊时积极接受手术、化疗和放疗，复发时继续积极治疗手术和新的化疗方案，但胶质母细胞瘤的预后与不到十年前相比。好转了，差了将近两年。由于促进耐药性的突变，传统的脱氧核糖核酸损伤化疗可能显示出有限的疗效。胶质母细胞瘤的高血管特性使其成为抗血管生成治疗的主要靶点，如人源化抗血管内皮生长因子抗体贝伐单抗（），中和血管内皮生长因子-A 抑制血管生成并阻止其与血管内皮生长的相互作用因子受体。

贝伐单抗治疗胶质母细胞瘤：临床前证据

与低级别星形细胞瘤相比，胶质母细胞瘤患者的肿瘤血管内皮生长因子-A水平高出约30倍，血管内皮生长因子被认为是胶质母细胞瘤血管生成中特别重要的因素。肿瘤细胞是血管内皮生长因子的主要来源，肿瘤相关基质也被确定为产生血管内皮生长因子的重要部位。血管内皮生长因子在胶质母细胞瘤中的表达与预后不良有关，并已被证明有助于其难治性治疗。

早在 1993 年就首次表明一种血管内皮生长因子特异性单克隆抗体抑制了许多人类肿瘤细胞系的生长，包括无胸腺小鼠的胶质母细胞瘤，强调血管内皮生长因子是胶质细胞中肿瘤血管生成的重要介质。母细胞瘤。同样，1996年，通过将抑制性RNA引入肿瘤细胞，血管内皮生长因子-A的特异性失活显示出抑制胶质母细胞瘤的血管生成和致瘤性。这项研究提供了额外的有价值的证据，表明血管内皮生长因子在体内胶质母细胞瘤的发病机制中起着关键作用，靶向它可以通过抑制肿瘤血管生成为患者提供治疗益处。最初的体内研究A.4.6.1使用的抗血管内皮生长因子的小鼠抗体在1997年被他的同事“人性化”，产生了药物贝伐单抗。2001年第一阶段的安全性和药代动力学试验确定贝伐单抗毒性低，不诱导自身抗体，最终消除半衰期约为21天。

贝伐单抗治疗复发性胶质母细胞瘤：迄今为止的结果

1997 年，在他们的科学家发现 VEGF 8 年后，基因泰克开始在癌症患者身上测试贝伐单抗。研究表明，贝伐单抗对直肠癌和转移性肾癌的治疗和生存有益，但对中风和脑出血风险的安全担忧导致研究人员推迟了胶质母细胞瘤的研究。2004年，当贝伐单抗仅获批用于治疗结肠癌时，德克萨斯州一名胶质母细胞瘤患者的配偶进行了一些研究，发现了许多上述临床前证据，表明胶质母细胞瘤增加了VEGF的产生。丈夫要求他妻子的肿瘤学家和私人医生弗吉尼亚斯塔克万斯 (-) 为他的妻子开这种药。-同意与拓扑异构酶抑制剂伊立替康联合使用，只要患者在住院期间服药，密切监测颅内出血。成功的放射学反应促使 Dr. - 在 I 期试验中，除了伊立替康之外，贝伐单抗还用于治疗 21 名高级别胶质瘤患者。这是第一个确认贝伐克研究 治疗复发性胶质瘤的安全性。该试验的结果在 2005 年欧洲神经肿瘤学协会会议上公布。除了实现贝伐珠单抗治疗胶质母细胞瘤的安全性这一主要目标外，该研究还显示，本次试验治疗的21例患者（包括11例胶质母细胞瘤和10例间变性患者），有43%的良好缓解率. 这项研究为测试贝伐单抗-伊立替康联合治疗复发性胶质母细胞瘤疗效的第一个 II 期试验铺平了道路。2007年发表的结果显示，6个月无进展生存期（PFS）提高了30%-46%。相比之下，历史对照组的 PFS 增加了 9%-21%。

随后的研究结果于 2009 年发表，并检查了使用贝伐单抗作为肿瘤复发的单一疗法。II 期试验产生了可喜的结果。6个月的PFS为29%~43%，总有效率为28%，远高于以往胶质母细胞瘤治疗如放疗等化疗方案的9%-21%，分别为4%-9%（p=0.017)。根据莱文标准，患者的放射反应率为71%，根据麦当劳标准，患者的放射反应率为35%。 2009年5月6日，基于贝伐单抗单药治疗复发性胶质母细胞瘤疗效的II期临床试验结果，获得美国食品药品监督管理局对复发性胶质母细胞瘤的加速批准，使贝伐单抗成为美国近40年食品药品监管局批准的第三种治疗胶质母细胞瘤的药物，仅次于可植入卡莫司汀片和替莫唑胺。与这两种药物不同的是，贝伐单抗的获批被指定为加速批准。因为它在没有完成随机三期试验的情况下就被批准了。

目前，接受贝伐珠单抗治疗的胶质母细胞瘤患者应继续密切监测治疗相关的发病率和放射学变化。当影像学改变发生时，早期治疗改变的门槛很低。对贝伐珠单抗耐药患者进行手术的神经外科医生应对伤口愈合并发症的风险保持谨慎，包括考虑从闭合这些伤口的整形外科医生那里获得帮助的可能性。