治疗非小细胞肺癌的靶向药EGFR的耐药性如何？

肺癌已成为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%。腺癌在非小细胞肺癌中发病率最高。到目前为止，腺癌中已经出现了基因突变，包括EGFR、ALK和ROS1突变。与过去使用的化疗药物相比，针对突变基因的靶向药物的生存时间有了显著提高。基因突变的非小细胞肺癌靶向药物治疗有效率达70%以上，肿瘤控制时间是化疗的2倍，副作用小，生活质量高。

EGFR基因的常见突变位点出现在外显子18、19、20和21，其中外显子19的缺失突变(19del)约占45%，外显子21的L858R突变占40%。这两种突变称为普通突变(敏感突变)。其他突变如EGFR(G719X，S768I，L861Q)被称为罕见突变。

EGFR-TKIs对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者，EGFR-TKI作为一线治疗是标准治疗。EGFR-TKIs包括第一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、第二代达替尼、阿法替尼和第三代奥塞替尼。通过阻断癌细胞中EGFR酪氨酸激酶磷酸化激活信号和下游MAPK、AKT信号通路，抑制增殖，促进凋亡，抗肿瘤血管生成。对于EGFR罕见突变(G719X、S768I、L861Q)的患者，第二代靶向药物阿法替尼更有效。不建议盲目服用靶向药物，不仅浪费金钱，还耽误了患者的最佳治疗时机。目前，EGFR基因检测的方法包括穿刺组织学检测或血液检测，利用第二代测序方法可以准确检测EGFR突变类型。

第一代EGFR抑制剂耐药治疗：EGFR 20外显子T790M突变：第三代TKI，使用AZD9291(奥塞替尼)；MET扩增：联合克唑替尼治疗。

第三代EGFR抑制剂耐药性的治疗；

1)基因检测后，如果C797S的突变是反式突变，9291可以与易瑞沙联合使用。如果C797S的突变是顺式突变，可以穿插化疗、抗血管生成靶向药物和适当的空窗，希望以前耐药的靶向药物在失去耐药基因后可以重新致敏。

2) MET扩增可采用AZD9291联合克唑替尼/卡波替尼治疗。

HER2突变的基因检测可以选择阿法替尼和达替尼。可以使用HER2扩增、TDM1或拉帕替尼。

4)检测到PI3CA突变时，可使用9291联合依维莫司等mTOR抑制剂。

5)当病理检查显示患者已转化为小细胞时，可选择9291联合依托泊苷。

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