EGFR通路突变的非小细胞肺癌对表皮生长因子受体和影响

我们的目标是调查他达拉非 () 对从西地那非过渡或接受他达拉非作为初始治疗的肺动脉高压儿童的安全性、耐受性和影响。33 名儿科肺动脉高压患者的回顾性评估。33 名患者中有 29 名从西地那非改用他达拉非。从西地那非改变的主要原因...

间充质-上皮转化因子（MET）/肝细胞生长因子（HGF）轴是EGFR突变的非小细胞肺癌获得性耐药表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的关键途径。同源 HGF 配体和 MET 的组合在多种临床前癌症模型中诱导受体激活，并促进细胞增殖、细胞侵袭和细胞存活。早在 2007 年，他的同事就证明局灶性 MET 扩增会驱动 PI3K 依赖性激活和随后对吉非替尼的耐药性。至关重要的是，MET 抑制剂单药疗法不足以克服吉非替尼耐药性；需要MET抑制剂和吉非替尼联合治疗，说明吉非替尼施加的选择压力会导致癌细胞适应，因此EGFR通路或MET通路的连续下游信号足以维持生存，因此需要同时使用EGFR抑制剂和MET抑制剂。这些早期观察预示着谨慎选择具有突变的 EGFR 患者的重要性，已经记录了在 MET 抑制剂的临床开发中对主要 EGFR TKI 治疗的获得性耐药，因为 MET 抑制剂的临床研究令人失望。该研究的主要特征是未选择的患者人口。

进一步的临床前研究表明，MET 可以与其他几种细胞表面致癌受体酪氨酸激酶（包括 AXL 和 AXL）结合，并可以诱导 EGFR 稳定潜在的致癌多蛋白复合物并与各种癌细胞系相互作用。结合伙伴（包括 JAK）是稳定的。在这种情况下，EGFR 下游信号变得独立于其激酶功能和竞争性 ATP 结合，赋予对 ATP 模拟 EGFR TKI 单一疗法的抗性。MET 活性可以通过多种方式失调，例如 MET 或 HGF 过表达、MET 基因扩增或高基因拷贝数 (GCN)。根据所使用的方法，MET 疾病的频率范围为 5-26%，对 EGFR 抑制剂具有获得性耐药性，因此构成了副 EGFR 耐药性的第二个最常见的验证机制。具体来说，与第一代EGFR TKI相比，MET扩增似乎是第三代EGFR TKI奥希替尼更常见的耐药机制。因此，越来越多地使用奥希替尼作为外显子 19 缺失或外显子 21 突变的携带 EGFR 的转移性患者的一线治疗可能会显着增加对有效 MET 抑制剂的临床需求。除了EGFR TKI和MET抑制剂的第一代组合（目前的研究是针对吉非替尼和卡马替尼），也有早期的病例报告，奥希替尼和克唑替尼的组合有EGFR TKI获得性耐药EGFR突变在临床上有积极治疗。越来越多地使用奥希替尼作为外显子 19 缺失或外显子 21 突变的携带 EGFR 的转移性患者的一线治疗，可能会显着增加对有效 MET 抑制剂的临床需求。除了EGFR TKI和MET抑制剂的第一代组合（目前的研究是针对吉非替尼和卡马替尼），也有早期的病例报告，奥希替尼和克唑替尼的组合有EGFR TKI获得性耐药EGFR突变在临床上有积极治疗。越来越多地使用奥希替尼作为外显子 19 缺失或外显子 21 突变的携带 EGFR 的转移性患者的一线治疗，可能会显着增加对有效 MET 抑制剂的临床需求。除了EGFR TKI和MET抑制剂的第一代组合（目前的研究是针对吉非替尼和卡马替尼），也有早期的病例报告，奥希替尼和克唑替尼的组合有EGFR TKI获得性耐药EGFR突变在临床上有积极治疗。

MET的小分子抑制剂在结构、作用机制和选择性方面差异很大。I 类抑制剂往往对 MET 更具选择性，并以 U 形构象与 MET 铰链区相邻的激活环结合。II 类抑制剂通常对 MET 的选择性较低，并且当与 MET 的结合跨越从铰链区到 C 螺旋的区域时。I 类和 II 类都是 ATP 竞争性的，但还有其他小分子 MET 抑制剂。例如，它们是 ATP 非竞争性的，对未磷酸化的 MET 具有高亲和力，并强烈抑制 MET 自磷酸化和随后的受体被激活。卡马替尼是一种口服生物可利用且有效的 I 型 MET 抑制剂，其对 MET 的选择性是其他测试激酶的 10,000 倍以上。2014 年，一项单臂 Ib/II 期研究报告了卡马替尼联合吉非替尼可接受的安全性和有希望的初始临床活性。该研究招募了具有局部晚期或转移性 EGFR 突变的 MET。EGFR TKI 后出现失调的成年患者进行治疗。最近，整个研究热切期待的结果出来了。

关于目前研究中MET生物标志物的选择，Ib期患者需要将MET扩增定义为MET/着丝粒比值大于或等于5和/或大于或等于2.0，或大于等于MET 过表达大于或等于 50% 的肿瘤细胞具有中等或强染色强度。在完成当前的 Ib 期研究后，研究人员确定卡马替尼的推荐 II 期剂量为每天两次口服 400 毫克，同时每天口服 250 毫克吉非替尼。对于II期，患者最初需要具有GCN大于或等于5或50% MET免疫组织化学（IHC）2 /3的肿瘤细胞；然后用 MET IHC 3 的肿瘤细胞修正为大于或等于 4% 或 50%。IHC 用于评估处理前后样品中下游通路激活的变化，例如磷酸化 (p)-MET、p-ERK、p-AKT 和 p-S6。尽管实时聚合酶链反应 (PCR) 和荧光原位杂交 (FISH) 都可以准确评估 MET 的拷贝数，但实时 PCR 无法区分真正的 MET 扩增和多体性。MET IHC 倾向于错误地高估 MET 扩增，而 FISH 和 MET/CEP7 比率可以更准确地确定真正的基因组扩增。因此，MET基因拷贝数（GCN）由FISH确定，当有额外的肿瘤组织可用时，进行二代测序以识别和记录特定的MET突变（虽然手稿中没有提到特定的突变）。

II期部分的主要终点是实体瘤反应评估标准（）1.1版确定的总体反应率（ORR），在II期研究中为29%（100例患者中的29例） . 在整个 II 期研究中，27% 是 Ib 期和 II 期研究。尽管 II 期部分 29% 的总体响应率似乎低于预期，但一项探索性亚组分析涉及 36 个生物标志物富集组，每组 6 组或更高，响应率为 47%（36 名患者 17））。无进展生存期 (PFS) 相应地有所不同；小于 4 个 PFS 为 3.9 个月，4 到 6 个 PFS 为 5.4 个月，大于或等于 6 每个 PFS 为 5.5 个月。

卡马替尼联合吉非替尼的耐受性相对较好，161 名患者中有 46 名 (29%) 出现治疗相关的 3/4 级不良事件 (AE)，161 名患者中有 27 名 (17%) 治疗中断。在卡马替尼和吉非替尼之间未观察到显着的药物相互作用。尽管 3/4 级 AE 的频率相当高，但与临床开发中其他选择性 MET 抑制剂（包括、和）的治疗相关不良事件相比，它具有优势。相比之下，在最近的 mono-1 试验中，84% 接受卡马替尼的患者出现 AE，三分之一的患者出现 3/4 级 AE。

目前的研究表明，在 EGFR 突变的 MET 疾病中，卡马替尼和吉非替尼的组合具有治疗上限。IHC 用于评估关键下游标志物（包括 p-MET、p-ERK、p-AKT 和 pS6））激活的变化，并且在使用的剂量下，它可以证明对该途径有极好的抑制作用。尽管这一点，即使在ORR≥6、ORR为47%的患者亚组中，PFS也很短暂，只有5.5个月，并且没有长期反应者。缺乏持久的反应导致人们对可能的肿瘤产生反应尽管同时有效的 EGFR 和 MET 阻断，对异质性的担忧导致对治疗的不同反应和通过未知机制迅速获得耐药性。

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