辅助治疗中尤为的新进展：根除隐匿的微转移病灶

近十年来，结直肠癌的研究取得了很大进展。我们发现了肿瘤发生和发展的基础，并将其转化为针对患者的靶向治疗，有效改善了患者的预后。然而，这也是十年的争议，因为令人信服的初步结果往往令人失望，一些后续研究也反映了治疗的不良反应。在辅助治疗中尤其如此，因为辅助治疗的目标已经从早期控制现有转移转移到根除隐藏的微转移。在辅助治疗领域一直有不同的声音。

在细胞毒药物应用于化疗的时代，我们正在寻找简单、可靠、有效的辅助治疗方法：这些药物和治疗方案大多对较大的病灶有效，然后我们将注意力转向需要辅助治疗以消除隐匿性。微转移，提高治愈率。在肠道肿瘤的治疗上，我们从单氟尿嘧啶治疗到亚叶酸治疗，再到奥沙利铂和卡培他滨的应用。上述药物在晚期肿瘤患者中的临床应用已随机化。研究结果证实，辅助治疗的效果与预期的试验结果一致。只有一种细胞毒药物——伊立替康——没有达到研究者预期的疗效，而是药物的作用”

靶向治疗不能像其他非特异性细胞毒性药物一样同时靶向宏观转移和微转移。结肠癌靶向治疗的两种治疗选择——VEGF 和 EGFR 的抗体治疗——未能成为辅助治疗。此外，我们现在面临的另一个令人惊讶的发现是，在一些研究中，它们甚至对患者产生有害影响。

研究人员在2004年12月进行了一项研究。该研究的3期研究数据表明，在转移性结直肠癌患者中使用贝伐单抗可以提高患者的生存率。在研究中，研究人员比较了标准治疗方案（氟尿嘧啶-奥沙利铂）和标准方案联合贝伐珠单抗从治疗期到治疗后一年的疗效。研究共纳入了 1915 名受试者，因此研究结果足以揭示治疗计划的有效性。在这项研究中，研究者还包括了第三种治疗方案，即卡培他滨-奥沙利铂联合贝伐单抗，这引起了我们的兴趣，因为它在标准方案的比较中发现了贝伐单抗的有效作用，但事实并非朝着我们预期的方向发展。对比结果表明，贝伐单抗并未给患者带来有效的治疗。相反，它显着降低了患者的总生存期。

在进行研究的同时，美国合作组织也在其 C-08 研究中评估了相同的治疗方案，并于 2011 年公布了研究结果。 与结果类似，C-08 研究并未获得阳性结果. 尽管贝伐单抗并未对患者造成有害影响，但并未显示出对无病生存期和总生存期的有效改善。

有趣的是，这两项研究的结果是一致的。在两项研究中，贝伐单抗的应用时间为 12 个月。在这个阶段，患者早期复发的风险显着降低。在研究中，它在第 12 个月减少了 37%。在 C-08 研究中，第 15 个月下降了 39%。然而，两项研究还表明，贝伐单抗停用后复发率增加。

一般来说，停止治疗后出现的反弹效应可能会掩盖治疗的判断或掩盖疾病的不良变化。由于该研究和C-08研究均未设置安慰剂对照组，因此我们需要考虑患者或肿瘤学家对复发的判断是否存在偏差，尽管这种偏差并不能通过影像学确定患者的终点。但考虑到新出现的可通过检测下限判断的转移灶时，贝伐珠单抗会影响血管密度和穿透力，因此可能会降低增强CT扫描的灵敏度。如果是这样，那么我们可能会人为地降低治疗过程中的复发诊断率。接下来是贝伐单抗停药后，在第一次筛选过程中遗漏的复发被集中。. 研究中的无病生存曲线符合上述假设，表现为贝伐珠单抗组在第18个月的筛选期间临床结局的突然变化。

然而，治疗过程中发现的问题并不能解释研究中发现的最严重的问题——治疗对患者长期总生存的不利影响。这一发现指出，将微转移灶暴露于贝伐珠单抗治疗环境会增加其恶变倾向。迫切需要改进我们的临床前模型并确定可能导致这种情况的机制，例如缺氧诱导的预浸润变化和选择性血管生成旁路的上调。对研究结果的生物学理解的增加可以帮助我们评估和重新考虑我们的抗血管生成治疗策略的使用。因此，我们可以扬长避短，决定用什么药，用什么剂量，并基于患者疾病的阶段和其他治疗策略。当它被应用时，它最终将有助于改善患者的临床结果。