BRAF突变mCRC的现有治疗及未来发展方向(组图)

早期结直肠癌（CRC）大多通过手术治疗，可以治愈。但实际上，大多数患者在确诊时已进入晚期或转移期，5年生存率仅14%左右。然而，近年来，联合靶向治疗显着提高了这些患者的总生存期（OS）。此外，晚期结直肠癌（mCRC）发生BRAF基因突变的概率约为12%，其中以BRAF取代突变为主。BRAF 突变 mCRC 的中位 OS 为 11 个月，对标准治疗反应不佳。但2.2%mCRC是非BRAF突变，预后与野生型RAS/BRAF（RAS WT/BRAF WT）相似，可能受益于抗EGFR治疗。

最近，发表在 of of 的一篇评论讨论了 BRAF 突变 mCRC 的当前治疗方法和未来发展方向。这篇文章是重要内容的精华，我分享一下读者的关注。

BRAF突变在CRC中的致癌机制

BRAF 突变属于锯齿形通路（图 1A）。BRAF 突变肿瘤的主要特征是高突变负荷、微卫星不稳定性 (MSI) 和 CpG 岛甲基化表型 (CIMP)，它们通过 DNA 甲基化基因表达调节表观遗传效应。70% 的 BRAF 突变肿瘤是 CIMP 高的，这在微卫星高度不稳定（MSI-H）肿瘤中更常见（30%-50%），在微卫星稳定（MSS）肿瘤中较少见。最近，根据基因表达谱（分子亚型共识，CMS）鉴定了四种 CRC 亚型。大多数BRAF突变CRCs属于CMS1型（MSI免疫），与DNA修复缺陷、高甲基化、高突变负荷有关，与研究结果一致。.

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图 1 (A) RAS/BRAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 通路；(B) 上述途径的抑制剂

根据基因表达和分子模式的差异，BRAF 突变 CRC 分为 BM1 和 BM2 亚型。BM1的特点是KRAS/AKT通路的激活，雷帕霉素激酶/真核翻译起始因子4E结合蛋白1靶标的异常调控，伴随KRAS信号和免疫反应的上皮间质转化；BM2的特点是细胞周期的调整和周期检查点相关过程异常。这两个亚型有助于解释治疗反应的差异，并有助于预测个体患者的预后。BM1 亚型的结果更差。

BRAF 突变的预后价值

BRAF 突变对 CRC 的预后价值已得到证实。与BRAF WT相比，BRAF突变患者的生存期较差，WT患者的中位生存时间为2-3倍。BRAF 突变 mCRC 的不良预后可能部分是由于异常程序性细胞死亡。已证明BRAF突变可抑制抑癌基因/转录因子尾型同源框2（CDX2）表达，CDX2参与肠上皮细胞分化、粘附和极性的调节、CRC转移及预后不良）的表达与CDX2的缺失有关。MSI-H肿瘤可能减弱BRAF突变对CRC的影响，尤其是早期CRC的不良预后。与BRAF突变的MSS肿瘤相比，BRAF突变的MSI-H肿瘤侵袭性较小，OS得到改善.

多项研究提出，BRAF突变是EGFR单克隆抗体（如西妥昔单抗、帕尼单抗）单独使用或与化疗联合使用时敏感性有限的预测标志物。因此，有必要探索BRAF突变CRC的治疗策略。

BRAF 突变 CRC 的治疗探索

BRAF 突变 mCRC 有多种治疗选择（图 1B）。过去，化疗一直是治疗的基础。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南指出，联合化疗具有生存获益，是适合身体状况患者的标准治疗。一线化疗方案包括和。

表1. BRAF抑制剂治疗BRAF突变结直肠癌的临床研究

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在三药+贝伐珠单抗()研究中，28例BRAF突变患者入组（+贝伐单抗组12例，+贝伐单抗组16例）。RAS和BRAF WT亚组的中位OS为37.1个月，BRAF突变亚组为13.4个月，接受贝伐珠单抗治疗的BRAF突变患者的中位OS为19. 0个月，+贝伐珠单抗是10.7个月。疗效和 BRAF 突变状态的分析表明，BRAF 突变患者的益处似乎与 BRAF WT 患者的益处没有区别。上述发现并未在随后的III-2期研究中得到证实，该研究使用+贝伐单抗或+贝伐单抗序贯+贝伐单抗。此外，Meta 分析比较了 + 贝伐单抗与双药 + 贝伐单抗，并且亚组分析没有显示+贝伐单抗有更多优势。因此，目前还没有足够的证据表明BRAF突变型mCRC的一线治疗优于两药方案。

一些指南建议 BRAF 突变的 CRC 可以用抗 VEGF 治疗，其益处与 BRAF WT 患者的益处相似。其他 VEGF 抑制剂，如雷莫芦单抗和阿柏西普，由于作用机制相似，也具有潜在的治疗益处，但证据有限。

EGFR 单克隆抗体西妥昔单抗和帕尼单抗已被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗 KRAS 和 NRAS (RAS) WT mCRC。BRAF 突变激活了丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路下游的 EGFR，因此推测 BRAF 突变 CRC 对 EGFR 抑制具有抗性。有限的证据表明，化疗联合抗EGFR治疗可对BRAF突变型mCRC产生临床显着获益，但前瞻性研究的回顾性分析未显示抗EGFR治疗有显着获益，西妥昔单抗+伊立替二线/三线治疗Kang± 改善了 BRAF 突变 mCRC 的结果。对于难治性 BRAF 突变 mCRC，单药 EGFR 靶向治疗的活性有限，患者受益的可能性较小。

BRAF 抑制剂单一疗法在 BRAF 突变 mCRC 中仅显示中等活性，反应率为 5%。临床前研究表明BRAF突变的CRC细胞对BRAF抑制剂的敏感性低于黑色素瘤细胞，只能暂时抑制磷酸化的ERK、EGFR介导的RAS和C-RAF的快速再激活，BRAF抑制剂的活性可能与EGFR有关重新激活和隐藏部分解释了治疗敏感性差的原因。BRAF 和 EGFR 抑制剂的组合可以协同抑制 BRAF 突变的 CRC 异种移植模型肿瘤的生长。后续临床研究也表明，EGFR单克隆抗体+BRAF抑制剂的治疗活性高于单独使用BRAF抑制剂的疗效。

BRAF 靶向治疗耐药机制包括原癌基因获得性突变和 BRAF 拷贝数扩增。针对上述变化的靶向治疗可能会产生更强大的抗肿瘤作用。它对多个靶点的双重抑制为改善BRAF突变型mCRC的预后提供了理论依据。

多项临床研究已使用联合疗法来克服单药 BRAF 抑制剂耐药性。27例BRAF突变型mCRC接受维罗非尼+西妥昔单抗治疗，1例部分缓解，69%疾病稳定，中位OS​​和无进展生存期（PFS）7.1和3.7个月. 15例BRAF mCRC采用+帕尼单抗治疗，2例部分缓解，6例病情稳定。其他BRAF与EGFR抑制剂联合治疗的缓解率为10%-39%。BRAF和MEK抑制剂联合治疗BRAF突变型mCRC的总体缓解率（ORR）为12%，中位PFS为3. 5个月。

临床前和初步临床研究表明，BRAF 抑制剂与西妥昔单抗的组合显示出有希望的治疗活性；在 BRAF 抑制中加入 MEK 抑制剂可以增加对 MAPK 通路的抑制并产生潜在的更大的抗肿瘤活性。

为了改善BRAF突变型mCRC的预后，三药联合治疗成为探索性方案。一项研究使用了达拉非尼 + 帕尼单抗、达拉非尼 + 曲美替尼 + 帕尼单抗和曲美替尼 + 帕尼单抗。三药治疗的ORR增加，但不良事件增加。还探索了与磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制剂的组合。在 Ib 期剂量递增研究中，28 名难治性 BRAF 突变 CRC 患者接受了 + 西妥昔单抗和 + 西妥昔单抗治疗。三药方案的ORR为18%，疾病控制率为93%。在随后的 52 例患者的 II 期研究中，三药方案的 PFS 高于两药方案（5.4 个月和 4.2 个月），并且不良事件较多，包括贫血、高血糖、和脂肪酶升高。其他联合疗法，如()+西妥昔单抗+伊立替康、伊立替康+西妥昔单抗±，也可以产生一定的效果。

在 III 期研究中，665 例 BRAF 突变 mCRC 患者之前接受过一到两次治疗，90% 以上接受过奥沙利铂治疗，52% 接受过伊立替康治疗。随机1:1:1+西妥昔单抗+（MEK抑制剂）+西妥昔单抗+西妥昔单抗治疗，根据东部肿瘤合作组的身体状况，对之前使用伊立替康和西妥昔单抗的情况进行分层。主要终点是三药治疗的 OS 和 ORR，关键次要终点是 OS + 西妥昔单抗，其他次要终点包括 PFS、反应持续时间和安全性。

该研究的最新分析表明，与对照组相比，+西妥昔单抗显着提高了OS。中位 OS 为 9.3 个月和 5.9 个月。结果在每个子组中以相同的方式。加用+西妥昔单抗方案时，疗效相近，可显着提高BRAF突变型mCRC的疗效和生活质量。在更新的分析中，三药组、双药组和对照组的ORR分别为26.8%、19.5%和1.8% , 和中位 PFS 分别为 6.8%。@4.5、4.3和1.5个月，HR分别为0.42和0.44，≥3级不良事件发生率分别为 58%、50% 和 61%。每组治疗暴露的中位持续时间为 21、19 和 7 周。上述疗效数据优于伊立替康+西妥昔单抗±维罗非尼的治疗结果。三药和双药联合治疗的安全性和耐受性与已知的一致，不良事件发生率相似。MEK 抑制相关毒性。

这些结果表明接受上述治疗的 BRAF 突变 mCRC 可以比目前的标准治疗具有更多的生存益处。CRC研究结果支持+西妥昔单抗作为BRAF突变mCRC的二线/三线新治疗标准。FDA 和欧盟委员会分别于 2020 年 4 月和 6 月批准了该方案，日本同时批准了 BRAF 突变 mCRC 的两药和三药方案，因为探索性分析表明，三药治疗对部分患者的益处可能大于双药治疗（如果涉及两个或更多器官以及基线 C 反应蛋白升高的器官），但需要进一步研究和验证。一项单臂研究评估了一线三药方案 (++) 治疗新治疗的 BRAF 突变 CRC (CRC)。

基于循证医学的指南推荐

NCCN指南推荐对mCRC进行特异性检测和治疗，即对所有mCRC进行肿瘤组织RAS（KRAS和NRAS）和BRAF突变分型，任何已知的RAS突变均不应使用西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。BRAF 突变不太可能对帕尼单抗或西妥昔单抗产生治疗反应，除非它们与 BRAF 抑制剂同时使用。上述检查没有具体推荐的方法。原发和/或转移样本都可以检测，因为文献显示KRAS、NRAS和BRAF突变在两个样本中是相似的。目前的 NCCN 指南推荐联合化疗作为 mCRC 的一线治疗，包括 BRAF 突变患者的身体状况。

对于一线治疗后进展的BRAF突变型mCRC，NCCN推荐后续治疗包括EGFR抑制剂（西妥昔单抗或帕尼单抗）+、达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗（或帕尼单抗）三药方案，根据CRC结果研究中，++西妥昔单抗（或帕尼单抗）已从 NCCN 指南中删除。

因肝转移而接受肝切除术的 BRAF 突变患者比 BRAF WT 患者具有更高的复发和死亡风险，但仍有部分 BRAF 突变患者可能因转移灶的手术切除而延长生存期或达到治愈。目前的指南仍然推荐对 BRAF 突变的寡转移性 mCRC 进行治疗性干预。

展望与总结

BRAF突变CRC的治疗发展迅速，阻断MAPK通路的联合策略已显示出可喜的结果。CRC研究强烈支持+西妥昔单抗联合治疗，该研究将阐明+西妥昔单抗在BRAF突变mCRC一线治疗中的疗效。其他研究正在进一步评估双药（+西妥昔单抗）或联合化疗作为 CRC 的一线治疗，并可能进一步评估双药作为辅助治疗的作用。为了进一步提高治疗效果，其他潜在的治疗靶点也在探索中。鉴于 CMS1 CRC 中 BRAF 突变的富集，抗程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1） 治疗和 BRAF/EGFR 靶向治疗的结合引起了人们的关注。BRAF、MEK、ERK、CRAF、SHP2 和 PD-1 抑制剂的各种组合也在探索中。未来的研究还应侧重于克服耐药机制的治疗方法。进一步了解 BRAF 突变在 mCRC 发病机制中的作用将扩大治疗范围并改善治疗效果。