EGFR耐药突变突变阳性晚期非小细胞肺癌的终结者？

肺癌已成为中国乃至世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。由于症状不特异，多数患者在确诊时已进入中晚期。

在奥希替尼诞生之前，第一代和第二代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）的应用已经整合了EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌（ ）患者的无进展生存期（PFS）延长至9个月以上，但EGFR-TKI耐药仍难免。经检测，超过60%的患者存在EGFR耐药突变。对于这些患者来说，第三代EGFR-TKI成为了他们的新希望。

奥希替尼是全球首个通过III期临床研究验证的第三代EGFR-TKI

第三代EGFR-TKI奥希替尼颠覆了前两代的结构，重新设计了亲本环，建立了不可逆结合。临床前研究证实，奥希替尼对EGFR敏感突变和EGFR耐药突变具有高度选择性。抑制，同时对野生型的抑制较弱，表现出良好的选择性。

在AURA Ex和AURA 2的两项II期临床研究中，使用奥希替尼的EGFR耐药突变患者的客观缓解率（ORR）达到了62%～70%[1,2]，这也是基于这一结果在两项研究中，奥希替尼于 2015 年 11 月通过 FDA 快速批准，成为全球首个获批上市的第三代 EGFR-TKI，并于 2016 年首次被美国国家癌症网络（NCCN）指南推荐用于既往 EGFR 治疗失败的患者-TKI 治疗，EGFR 耐药突变阳性。

2017年，奥希替尼的III期临床研究结果AURA 3发表。在EGFR耐药突变阳性患者中，奥希替尼的中位PFS达到10.1个月[3]，ORR达到71%[3]，明显优于传统的含铂双药化疗方案. 基于本次III期临床研究结果，奥希替尼于2017年3月24日获得FDA无条件批准，成为首个在中国上市的第三代EGFR-TKI，并创下中国进口药数量之最。速度记录。AURA 3 研究改变了临床实践。2017年NCCN指南也将奥希替尼的推荐水平从2A提升至1类，并一直维持至今。现在，奥希替尼已被各大权威指南一致推荐。是EGFR耐药突变患者的标准治疗方案。也是国内唯一一款享受国家医保覆盖的原装进口第三代EGFR-TKI。

近日，一款国产第三代EGFR-TKI获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗EGFR-TKI治疗进展且EGFR耐药突变阳性的局部晚期或转移性成人患者。其批准主要基于一项开放标签的单臂 II 期临床研究。但与随机对照设计的III期临床研究相比，单臂设计的II期临床研究没有对照组，不能设盲。因此，对偏差的控制非常有限，研究结果的可重复性低，结果也相对不一致。稳定，证据水平低。而国内第三代EGFR-TKI尚未进入医保。

同时，III期临床研究也是确认疗效的阶段，也是为药品注册申请的审批提供依据的关键阶段。因此，我们期待国内第三代EGFR-TKI后续III期和IV期临床研究的结果，进一步验证其有效性和安全性。性别。奥西替尼仍然是唯一通过III期临床研究验证的第三代EGFR-TKI。

奥希替尼创造了一线单药 OS 的新记录

奥希替尼在有效抑制EGFR耐药突变的同时，对EGFR敏感突变也有很强的抑制作用，这为奥希替尼治疗EGFR敏感突变奠定了基础。

在 AURA 一期研究的剂量扩展队列中，奥希替尼在晚期一线治疗中的疗效已经初步显现。2017年9月，奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期的III期临床研究，在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上重磅亮相。

研究表明，与标准EGFR-TKI治疗（吉非替尼或厄洛替尼）相比，奥希替尼可显着延长中位PFS，奥希替尼组中位PFS可达18.9个月（标准EGFR-TKI治疗组为10.2 个月）[4]，疾病进展或死亡风险降低 54%，OS 数据尚未成熟，直到 2019 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议最后，最终该研究的总生存期（OS）数据终于出炉了。奥希替尼成为EGFR敏感突变的一线治疗药物，OS为38.6个月[5]，是EGFR-TKI治疗超过3年的首个单药OS，也是目前唯一的EGFR-具有明确 OS 的 TKI 有益于 EGFR-TKI。

该研究的PFS数据公布后，2017年第9版NCCN指南将奥希替尼列为EGFR敏感突变患者（2A类）一线治疗的推荐之一，2018年第5版已已升级为第 1 类建议；从2019年第一版开始，奥希替尼成为一线治疗的首选推荐。

基于研究，奥希替尼在美国获得突破性治疗资格并获得优先审查。该数据在欧洲肺癌会议上得到更新，因此 FDA 于 2018 年 4 月批准了奥希替尼作为 EGFR 敏感突变转移患者的一线治疗。

基于OS研究的阳性结果，2019年8月31日，NMPA批准奥希替尼用于EGFR突变阳性晚期患者的一线治疗。此次奥希替尼在中国获批一线治疗适应症，从递交申请到正式获批仅历时10个月，而在美国获批一线治疗仅16个月。奥希替尼也成为唯一一个同时覆盖一线和二线适应症的第三代EGFR-TKI，而国内第三代EGFR-TKI目前没有一线数据，也没有相应的适应症。

奥希替尼以循证为基石，努力造福更多患者

如今，奥希替尼进入中国3年，已有7万多名中国患者因奥希替尼而重生。从AURA研究到AURA 3研究，再到该研究，奥希替尼在新英格兰杂志上4次发表，多次为EGFR敏感突变晚期患者带来突破和希望。未来，奥希替尼仍将以循证为基石，为患者带来更多的益处。

审稿人

王昌利教授

主任医师、教授、博士生导师

天津市肺癌诊疗中心主任

中国抗癌协会肺癌专业委员会原主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会肺癌专业委员会主席

参考

[1] Chih-Hsin Yang, J Clin 35: -1296.

[2] 高斯，2015，51：P1-10；

[3] Mok TS, et al. N Engl J Med。2017 年 2 月 16 日；376(7): P629-640

[4] SS，等。N Engl J Med 2018;378:113-25. P:113-125

[5] SS 等人，N Engl J Med。2019年11月2日1.

内容仅供医疗专业人士阅读

编辑 | 伊娃

标题地图 | 图像蠕虫的想法