贝伐珠单抗与其他药物及治疗方式的联合应用在首次治疗高级别胶质瘤

作者：严成瑞、张梦玉、马文斌，中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院神经外科

高级别是一种恶性程度高、易复发、预后差的肿瘤。手术联合术后放、化疗效果不理想。以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点，具有抑制血管生长的作用，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗复发性高级别胶质瘤。

然而，对于高级别胶质瘤的首次治疗中，贝伐单抗与其他药物和疗法联合应用是否有效，以及是否存在增加肿瘤侵袭性的不良反应，目前仍存在分歧。本文将对以上问题进行总结。胶质瘤是起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的颅内肿瘤。据国内报道，脑胶质瘤占颅内肿瘤的35.26%～60.96%（平均44.09%）。WHO将胶质瘤分为I-IV级，其中I、II级为低级别胶质瘤；III级和IV级为高级别胶质瘤，也称恶性胶质瘤，约占胶质瘤的76%%。

目前比较公认的恶性胶质瘤标准治疗方案是在保证安全的前提下，最大限度地手术切除肿瘤，术后（，TMZ）联合同步放疗，随后TMZ辅助化疗（方案）。但该方案治疗后中位生存时间仅为12～15个月，平均复发时间为7个月，复发后生存时间为6～7个月。可见，目前的标准治疗方案对恶性胶质瘤的治疗效果并不理想。因此，寻找新的治疗方法以进一步提高疗效成为人们关注的焦点。

随着研究的深入，分子靶向治疗越来越受到国内外学者的青睐。其中，以血管内皮生长因子为靶点的贝伐珠单抗及其代表的抗血管疗法已逐渐进入人们的视线。

1.VEGF 和贝伐单抗

VEGF是一种对内皮细胞具有高亲和力的糖蛋白。分为VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E等亚型。它们可以与血管内皮生长因子受体相互作用。(,), 和特异性结合，从而促进血管生长，改变血管通透性等生理功能，其中VEGF-A的血管生成活性最强。

早在1970年代，血管与肿瘤的关系就已被认识。在无血管期，肿瘤只能依靠邻近组织的血管获取营养和氧气，肿瘤处于休眠状态；一旦肿瘤在某处发生血管生成，肿瘤就会迅速生长，同时开始扩散和转移。因此，通过拮抗VEGF，尤其是VEGF-A，达到抑制肿瘤血管生长的目的，成为当前研究的一个方向。贝伐单抗就是这个想法的产物。贝伐珠单抗是一种重组人IgG1单克隆抗体，由93%的人源抗体结构区和7%的可结合VEGF的鼠源单克隆抗体组成。它可以特异性地与 VEGF 的组合，尤其是 VEGF-A，

总的来说，贝伐单抗对肿瘤的抑制作用体现在以下三个方面：（1）贝伐单抗可使肿瘤血管退化，缩小肿瘤体积；（2）贝伐单抗可使肿瘤正常化肿瘤血管形态紊乱、壁通透性高，使化疗药物不能渗透到组织中，而能更有效地进入肿瘤，从而增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性；（3）抑制肿瘤-与血管生成和再生有关，但对正常组织血管无明显影响。

如前所述，贝伐珠单抗于2009年被美国FDA批准用于治疗复发性高级别胶质瘤，而根据2013年国际联合癌症网络（NCCN）指南，贝伐单抗已成为复发性高级别胶质瘤的首选药物系统化疗。

2.贝伐单抗在复发性高级别胶质瘤中的应用

在美国FDA肯定了贝伐单抗治疗复发性高级别胶质瘤的作用后，贝伐单抗在胶质瘤中的研究不断进行，其积极作用也不断增加。确认的。等。对31例复发性间变性胶质瘤（WHO llI级）进行的II期临床研究发现，单独接受贝伐珠单抗治疗的患者的中位总生存期（OS）为12个月，中位无疾病进展生存期（-， PFS) 是 2.93 个月。

对 29 名复发性胶质母细胞瘤（WHO IV 级）患者进行了类似的研究。6个月无进展生存率为33.9%，中位PFS3.3个月；1年生存率为34.5%，中位OS​​为10.5个月。王等人。2005-2009年进行了15项贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的研究。Meta分析显示，548例患者接受贝伐珠单抗治疗后，中位OS​​9.3个月，中位PFS6. 1个月; 6个月无进展生存率为45%，6个月总生存率为76%。2008年等报道，159例复发性间变性胶质瘤患者经常规放化疗后，中位OS​​9.75个月，6个月无进展生存率为28%；该方案治疗了437例复发性胶质母细胞瘤患者，中位OS​​7. 5个月，6个月无进展生存率为16%。维克等人。使用罗莫司汀治疗复发性胶质母细胞瘤。中位 PFS 分别为 1.6 个月和 1.5 个月，OS 为 7.1。月和 6.6 个月。

可见，标准放化疗后复发性胶质母细胞瘤患者的OS为6～7个月，复发性间变性胶质瘤患者的OS为9～10个月；应用贝伐单抗后，复发性胶质母细胞瘤延长至9-10个月，复发退行性胶质瘤延长至12个月。两个复发性胶质瘤的PFS分别从2.25、1.50个月延长至3.30、2.93个月。贝伐单抗与其他药物联合应用的研究也有不少报道。等。进行了贝伐单抗与经典化疗药物TMZ联合应用的研究。32例复发性胶质母细胞瘤患者的中位PFS3.95个月，中位OS​​9.25个月；6个月无进展生存率为18.8%，6个月总生存率为62.5%，1年总生存率为31.3%。Gil等人对贝伐珠单抗和联合治疗的研究发现，间变性胶质瘤患者的中位OS为11.2个月，PFS为4.6个月。母细胞瘤的中位 OS 为 8.8 个月，PFS 为 5.1 个月。

据此，联合用药比标准的放疗和化疗方案更有效。但是，与使用贝伐单抗作为单药相比，联合治疗有什么优势吗？对其他人的荟萃分析发现，贝伐单抗作为单药的中位 OS 为 8.63 个月。6个月无进展生存率为38.8%；而联合组为8.91个月，48.3%，说明与伊立替康相比，联合用药对OS的延长无明显影响，只是延长了OS时间。疾病进展。应用其他化疗药物显示出更好的疗效。塔尔等人。使用贝伐单抗和治疗复发性胶质母细胞瘤，

贝伐单抗及其联合应用的研究也显示出良好的效果。对于间变性胶质瘤，应用该方案后，6个月无进展生存率为44%，PFS为17.75个月；胶质母细胞瘤6个月无进展生存率为28%，PFS为10.5个月。贝伐珠单抗等类似研究表明，对于间变性胶质瘤，6个月无进展生存率为40.6%，PFS为15.78个月；胶质母细胞瘤6个月无进展生存率为44.4%，PFS为11.1个月。

可见贝伐单抗联合厄洛替尼或依托泊苷的疗效比单独使用贝伐单抗更明显。但与厄洛替尼合用较贵，与依托泊苷合用较单药贵，会增加药物毒性。此外，这两项临床研究均未设对照组，样本量较小（分别为57例和59例），结果的可靠性有待进一步证实。

3.贝伐单抗在高级别胶质瘤首诊和治疗中的应用

既然贝伐珠单抗对复发性高级别胶质瘤有显着疗效，是否可以尝试用于首次出现的高级别胶质瘤？赖等人。对 70 名初诊胶质母细胞瘤患者进行了贝伐单抗与标准放化疗联合治疗，中位 OS 为 19.6 个月，中位 PFS 为 13.6 个月。

加州大学对胶质母细胞瘤标准放化疗的研究表明，中位 OS 为 21.1 个月，中位 PFS 为 7.6 个月：而在欧洲癌症研究中研究胶质母细胞瘤标准放化疗治疗组织类似（for and of,），中位OS​​为14.6个月，中位PFS为6.。

可见，贝伐珠单抗对新诊断胶质母细胞瘤的OS延长无益，但PFS可显着延长。同时，研究发现，在同时使用贝伐单抗和标准放化疗方案的患者中，O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O6-DNA，MGMT）启动子甲基化的患者中位PFS为24.7个月，操作系统为17.5个月；非甲基化患者的中位 PFS 为 15.9 个月，OS 为 15.9 个月 10.5 个月，这表明贝伐珠单抗在 MGMT 非对 TMZ 反应不敏感的甲基化患者。

等人的随机双盲试验。也得到了类似的结果。在该研究中，458 名新诊断的胶质母细胞瘤患者接受了贝伐单抗和标准放疗和化疗，而 463 名患者仅接受了标准治疗。实验组联合贝伐珠单抗的中位OS为16.8个月，中位PFS为10.6个月；对照组的中位OS为16.7个月，中位PFS为6.2个月，与上述研究结论相似。但本研究发现MGMT甲基化组与非甲基化组的结果没有显着差异。此外，研究表明，贝伐珠单抗联合使用患者的药物不良反应明显高于非联合组。长期使用贝伐珠单抗不仅会降低患者的生活质量，还会损害其神经认知功能。

综上所述，贝伐珠单抗在高级别胶质瘤的首诊和治疗中的应用不容乐观，仅改善了PFS，但生存率、生活质量、神经认知功能等均不尽如人意。. MGMT 对贝伐单抗的影响也存在争议，值得进一步研究。

4.贝伐单抗对肿瘤侵袭性的影响

虽然贝伐单抗在临床治疗中的作用已经得到证实，但随着研究的不断深入，人们发现贝伐单抗的抗肿瘤作用尚不明确，但可以增强肿瘤。侵入性。等。发现贝伐单抗的主要作用是减轻胶质母细胞瘤患者的脑水肿和颅内压，但没有明确的抗肿瘤作用证据。这与贝伐珠单抗只能改善胶质瘤患者的PFS，而不能显着改善OS的结果类似。并且其在恢复血管形态和促进化疗药物联合作用方面的作用比较明显。他对接受贝伐珠单抗治疗的胶质母细胞瘤患者进行了多层次研究，发现治疗后肿瘤的血管供应明显减少，包括大中血管。同时，肿瘤细胞也表现出线粒体的减少和乳酸的增加。这说明肿瘤细胞处于缺氧状态。但此时脑实质肿瘤浸润增加68%，缺氧诱导因子1（-1，HIF-1）在分子水平）和磷脂酰3-激酶（- 3-、P13K)同时增加。通路被激活，因此推测缺氧状态可能不是抑制肿瘤生长加速肿瘤坏死，而是通过HIF-1、 P13K 和其他糖酵解相关通路增强肿瘤侵袭。正如上述研究提到的，当肿瘤处于缺氧状态时，HIF-1的表达上调，这可能会增强肿瘤的侵袭性。

通过基因敲除，获得了不表达HIF-1的胶质瘤细胞，发现该肿瘤细胞的侵袭性和转移性明显降低。同时发现HIF-1在癌症干细胞的存活和自我更新中起着极其重要的作用。等。将HIF.1抑制剂与贝伐单抗联合使用，发现在体外细胞试验中，联合应用比单独使用贝伐单抗具有更显着的肿瘤生长抑制和促进肿瘤细胞凋亡的作用。影响。-等。发现胶质瘤侵袭性增加的原因与抗血管治疗引起的基质金属蛋白酶（MMP）的表达密切相关。研究发现，应用贝伐单抗后，MMP-2、MMP-9、MMP-12的表达增加；而多西环素或GM 600l等MMP抑制剂与贝伐单抗联合应用时，肿瘤的侵袭性降低，生存期显着延长。尽管这些试验为贝伐单抗和抗血管疗法的发展提供了方向，但它们大多仍处于体外试验阶段，还需要进一步的验证和研究。

高级别胶质瘤是一种预后较差的恶性肿瘤。贝伐珠单抗及其抗血管治疗是目前已获批准且有前景的治疗方法。但目前贝伐单抗的临床应用效果只能改善胶质瘤患者的PFs，并没有明显延长OS，甚至没有增强侵袭性；此外，贝伐单抗价格昂贵，该药的治疗前景仍需更多的临床观察和数据分析及机制探讨。其中，贝伐单抗和抗血管治疗对机体分子信号通路的影响可能是贝伐单抗相关研究的一个新方向。

资料来源：中华神经外科杂志，第32卷，第1期，2016年1月