索拉非尼是晚期肝细胞癌患者的一线标准治疗方案——靶向药物的耐药

索拉非尼是晚期肝细胞癌患者的一线标准治疗药物。但是，在治疗过程中会面临一个重要的问题——靶向药物的耐药性问题。本文详细讨论了索拉非尼耐药的潜在机制和后续治疗方案。

索拉非尼耐药机制

1. EGFR：在EGFR高表达的HCC细胞中，索拉非尼抑制细胞增殖和生长的作用减弱。下调EGFR表达或抑制EGFR激酶活性的方法有助于提高EGFR阳性细胞对索拉非尼的敏感性。

2. c-Jun：c-Jun高表达的HCC细胞对索拉非尼的敏感性较低。抑制c-Jun可促进索拉非尼诱导肝癌细胞凋亡。

3. 自噬：自噬是细胞体积降解的过程。据报道，索拉非尼敏感细胞（huh7） 对索拉非尼的自噬反应比耐药细胞更高）。

4. PI3K/AKT信号通路：PI3K/AKT信号通路在HCC的发生发展中起重要作用。通过抑制 PI3K/AKT 通路，MMP2 抑制或过表达使 HCC 细胞对索拉非尼敏感。大量研究表明，PI3K/AKT通路作为一种激活的细胞保护机制来克服索拉非尼诱导的细胞死亡

5. 缺氧环境：包括肝癌在内的许多实体瘤都存在缺氧微环境。一旦它们适应了缺氧微环境，它们就会对化疗产生抗药性。在接受连续索拉非尼治疗的 HCC 患者中，缺氧微环境保护 HCC 细胞免受索拉非尼介导的细胞死亡。

6.上皮-间质转化：上皮-间质转化不仅有助于细胞迁移，还会诱导耐药性。上皮-间质转化与索拉非尼的疗效呈负相关，索拉非尼可抑制上皮-间质转化的发生。与上皮肝癌细胞相比，间充质肝癌细胞对索拉非尼的耐药性更强。

7、癌症干细胞：最新研究表明，癌症干细胞的富集促进了索拉非尼的耐药性。、CD90、CD44、CD24、CD13和CD13被认为是肝癌干细胞的生物标志物。CD44 参与耐药性的形成。

8. 抗细胞凋亡和细胞周期异常：抗细胞凋亡是通过过表达抗细胞凋亡蛋白，如Bcl-xl 蛋白来实现的。研究表明，索拉非尼联合 Bcl-xl 抑制剂比单独使用索拉非尼能更好地抑制肿瘤生长。

9. HCC与失调：许多已被证明与索拉非尼耐药有关，可作为生物标志物来预测索拉非尼在HCC患者中的疗效，部分可增强肝癌细胞对索拉非尼的耐药性。

耐药后的治疗选择

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EGFR抗体

西妥昔单抗是一种 EGFR 单克隆抗体。临床前研究表明，雷帕霉素可促进肝癌细胞对西妥昔单抗的敏感性，但尚未在临床研究中得到证实。西妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂治疗有效率高达20%，40%的患者病情稳定。OS 和 TTP 分别为 9.5 个月和 4.7 个月。

厄洛替尼联合贝伐珠单抗在索拉非尼耐药的 HCC 患者中没有取得令人鼓舞的结果，但作为一线治疗选择，它在美国和亚洲患者中均显示出显着的抗肿瘤活性。

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PI3K/AKT/mTOR 信号通路

依维莫司是一种可以口服的 mTOR 抑制剂，已被批准用于癌症治疗。在 1/2 期研究中，对于晚期 HCC 患者，10 毫克/天的依维莫司耐受性良好，中位 OS 和 PFS 分别为 8.4 个月和 3.8 个月。一项 -1 随机临床试验表明，依维莫司不能改善索拉非尼治疗失败的晚期 HCC 患者的 OS。荟萃分析显示，与免疫抑制剂相比，依维莫司在肝移植患者中的应用可显着降低HCC的复发率。

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化疗

研究表明，多柔比星+顺铂+5-FU化疗治疗索拉非尼耐药的HCC患者取得了良好的抗肿瘤活性，延长了OS和TTP，表明可作为索拉非尼耐药后晚期HCC患者的治疗。二线治疗选择。

研究还表明，与单独使用多柔比星相比，多柔比星联合索拉非尼可延长 OS、TTP 和 PFS。索拉非尼联合多柔比星与单独索拉非尼相比也延长了 OS（13.7 个月 vs10.7 个月）。

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多靶点药物

阿帕替尼可以高度选择性地竞争细胞中-2的ATP结合位点，抑制肿瘤组织中新血管的形成。已有多项临床证据表明，阿帕替尼对肝癌的治疗有实际作用。与索拉非尼相比，阿帕替尼在剂量、疗效和价格上更具优势，我国大多数患者可以负担得起。以下分享案例证实了阿帕替尼对索拉非尼耐药肝癌患者的长期稳定作用。

患者确诊为肝癌合并门静脉癌栓后，手术顺利取出，术后复发。转移出现在门静脉淋巴结、肺、腹膜和腹壁。该患者立即接受了 3 次 TACE 治疗和口服索拉非尼。虽然肝内病变通过 TACE 治疗得到了很好的控制，但肝外转移仍在继续发展。与此同时，AFP 一直在增加，高达 >1210 ng/ml。

患者开始口服阿帕替尼，每天一次。仅治疗一周后，患者感觉腹壁肿块变软。治疗1个月后肝内病灶稳定，肝门淋巴结、腹膜、腹壁转移灶均坏死，无强化。

在疾病进展中途，患者加用阿帕替尼剂量，最终病灶稳定。自服用阿帕替尼以来，已过去 19 个月，患者仍然健在，耐受性良好。

是一种多靶点激酶抑制剂（和 FGFR 双重抑制剂）。其 III 期临床研究表明， 并未显着改善接受索拉非尼治疗的 HCC 患者的 OS 结果（9.4 月 vs8.2 月）。然而， 在 TTP 和 ORR 等次要结局中的益处（4.2月vs2.7 月；10%vs2%）为进一步调查和研究提供了支持。

也有布瑞尼二线治疗索拉非尼耐药 HCC 患者的成功案例报告。HCC患者在手术切除后1年出现肺转移、肺门和纵隔淋巴结转移，开始服用索拉非尼，3个月后病情好转。恶化。由于缺乏有效的替代药物，他继续服用索拉非尼，病情持续恶化。患者选择布瑞尼作为二线治疗。2. 5 月之后，所有转移灶都显着减少。9.5个月后，肺门和纵隔淋巴结转移几乎消失，肺转移继续缩小。15个月后，病人的情况仍然很好，没有任何疾病进展的迹象。

瑞戈非尼：在中国获批用于先前对索拉非尼耐药的晚期肝细胞癌患者。在III期研究中，瑞戈非尼VS安慰剂治疗晚期肝癌患者治疗后，OS为10.6:7.8个月，降低了37%的死亡率。ORR：11%：4%，DCR 62%：36%。最常见的不良反应（≥30%）是手足皮肤反应、腹泻、口腔粘膜炎和高血压。

卡博替尼：涵盖 MET、AXL 和 -1、-2、-3 和其他受体。在 III 期试验中，卡博替尼与安慰剂相比，用于治疗对索拉非尼耐药的晚期肝癌患者。OS为11.3:7.2个月，PFS为5.5:1.9个月。68%的3级以上不良反应主要是手足综合征（17%）、高血压（16%）、转氨酶升高（12%）、疲劳（10%）和腹泻（10%）。

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PD-1

通过研究，批准了肝癌二线治疗的地位，即索拉非尼用于治疗耐药后，效果显着。该试验还探讨了其一线治疗效果。结果总结表述：Nivo一线治疗ORR：23%，Nivo二线治疗ORR为16%-19%；一线OS为28.6m，二线OS为15.6m和15m。不愧是王牌药，效率和OS都达到了新的高度。

：默克公司 (MSD) 宣布，美国 FDA 已接受该公司针对 () 的补充生物制剂许可申请 (sBLA) 并授予优先审评资格。这一优先批准是基于肝癌研究的结果。本研究包括对索拉非尼耐药或不耐受的晚期肝癌患者。每 3 周给予一次单一药物治疗。结果显示ORR为17%，1例达到完全缓解，DCR为61.5%。

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