低氧微环境与索拉非尼耐药性之间存在显着有前途的方法

索拉非尼 () 是一种多激酶抑制剂，具有抗增殖、抗血管生成和促凋亡特性。它是唯一获批用于治疗晚期肝细胞癌（HCC）的有效一线药物。虽然它具有提高HCC患者存活率的能力，但由于多种机制产生耐药细胞，其长期成功率仍然很低。在这些机制中，持续索拉非尼治疗的抗血管生成作用导致微血管密度降低，促进肿瘤内缺氧和缺氧诱导因子（HIFs）介导的细胞反应，从而促进对缺氧微环境的适应选择抗性细胞。

临床数据表明 HIF-1α 和 HIF-2α 在 HCC 患者中过表达是预后不良的可靠迹象。因此，现有的索拉非尼疗法与基因疗法或抗 HIF 抑制剂的组合已被证明是克服体内和体外索拉非尼耐药性的有前途的方法。由于一种 HIF-α 亚基的消耗通过代偿性循环增加了另一种 HIF-α 亚型的表达，因此靶向 HIF-1α 和 HIF-2α 将是一个更有趣的策略。总之，缺氧微环境与索拉非尼耐药之间存在显着相关性，表明靶向 HIF 是提高治疗效率的一种有前景的方法。由于一个 HIF-α 亚基的消耗通过代偿性循环增加了另一种 HIF-α 亚型的表达，

总之，缺氧微环境与索拉非尼耐药之间存在显着相关性，表明靶向 HIF 是提高治疗效率的一种有前景的方法。由于一种 HIF-α 亚基的消耗通过代偿性循环增加了另一种 HIF-α 亚型的表达，因此靶向 HIF-1α 和 HIF-2α 将是一个更有趣的策略。总之，缺氧微环境与索拉非尼耐药之间存在显着相关性，表明靶向 HIF 是提高治疗效率的一种有前景的方法。

索拉非尼是一种多激酶抑制剂，可通过抑制 Raf、Raf-1 和 B-Raf 的丝氨酸/苏氨酸激酶同工型来阻断肿瘤细胞增殖，从而抑制丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶 (ERK) 信号通路降低细胞周期蛋白 D1 的表达和细胞周期停滞。索拉非尼靶向酪氨酸激酶受体肝细胞因子受体（c-Kit）、FMS样酪氨酸激酶（FLT-3）、血管内皮生长因子受体2和3（-2、-3）和血小板显示抗-血管生成活性衍生的生长因子受体。此外，

的批准是基于 肝细胞癌评估随机方案 () 试验的结果，该试验被证明是有效和安全的。这是一项针对 602 名不可切除 HCC 患者的国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。该试验表明，索拉非尼可以提高患者的生存率。然而，反应率非常低（从安慰剂组的 7.9 个月增加到索拉非尼的 10.7 个月；风险比：0.69（95%CI：0.55, 0.87）, p= 0.). 除了临床益处外，索拉非尼通常耐受性良好，常见的副作用是疲劳、体重减轻、皮疹/鳞屑、脱发、手足红斑、腹泻、厌食、恶心、腹痛。这些结果得到了亚太地区 271 名患者的 III 期随机、双盲、安慰剂对照试验的支持，并得到了 HCC 及其治疗的全球治疗决定性研究 () 的支持，包括异质性1,571 名不可切除的 HCC 患者。近年来，各项临床研究也表明，索拉非尼不仅对HCC有效，在其他类型的癌症中也具有抗肿瘤作用，包括甲状腺癌、髓系白血病、间皮瘤、肾细胞癌和前列腺癌。

索拉非尼虽然可以延长HCC患者的生存期，但由于耐药细胞的产生，其疗效仍然较差。尽管一些患者最初由于 HCC 异质性而对索拉非尼产生耐药性，但在大多数情况下，由于长期接触该药物，他们获得了耐药性。多种机制与降低肿瘤细胞对索拉非尼的敏感性有关，例如磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)/蛋白激酶 B (Akt) 和 酪氨酸激酶 (JAK)/信号转导导体和转录激活剂 (STAT) 通路、上皮间质转化 (EMT) 或缺氧诱导反应。