索拉非尼一款抑制多个靶点的多激酶抑制剂，可以抑制肿瘤生长

索拉非尼是一种多激酶抑制剂，可抑制多个靶点。它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号转导通路直接抑制肿瘤生长，通过抑制和间接抑制肿瘤细胞来阻断肿瘤新生血管。生长。索拉非尼对肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成具有靶向抑制作用。索拉非尼适用于不能手术的晚期肺癌患者或不能手术的远处转移的肝细胞癌患者。临床治疗效果显着。作为靶向药物，如何避免耐药性的发生尚不明确。拉非尼的耐药机制是什么？

1.EGFR：在EGFR高表达的HCC细胞中，索拉非尼抑制细胞增殖和生长的作用减弱。下调EGFR表达或抑制EGFR激酶活性的方法有助于提高EGFR阳性细胞对索拉非尼的敏感性。

2.c-Jun：c-Jun高表达的肝癌细胞对索拉非尼的敏感性较低，抑制c-Jun可促进索拉非尼诱导肝癌细胞凋亡。

3. 自噬：自噬是细胞体积退化的过程。据报道，索拉非尼敏感细胞（huh7)）对索拉非尼的自噬反应高于耐药细胞（ ）。

4.PI3K/AKT信号通路：PI3K/AKT信号通路在HCC的发生发展中起着至关重要的作用。通过抑制 PI3K/AKT 通路，MMP2 抑制或过表达使 HCC 细胞对索拉非尼泊尔敏感。大量研究表明，PI3K/AKT通路作为一种激活的细胞保护机制来克服索拉非尼诱导的细胞死亡

5. 缺氧环境：包括肝癌在内的许多实体瘤都存在缺氧微环境。一旦它们适应了缺氧微环境，它们就会对化疗产生抗药性。在接受连续索拉非尼治疗的 HCC 患者中，缺氧微环境保护 HCC 细胞免受索拉非尼介导的细胞死亡。

6.上皮-间充质转化：上皮-间充质转化不仅有助于细胞迁移，还会诱导耐药性。上皮-间质转化与索拉非尼的疗效呈负相关，索拉非尼可抑制上皮-间质转化的发生。与上皮肝癌细胞相比，间充质肝癌细胞对索拉非尼的耐药性更强。

7. 癌症干细胞：最新研究表明，癌症干细胞的富集促进了索拉非尼的耐药性。、CD90、CD44、CD24、CD13和CD13被认为是肝癌干细胞的生物标志物。CD44 参与耐药性的形成。

8. 细胞凋亡抗性和细胞周期异常：细胞凋亡抗性是通过抗细胞凋亡蛋白（如 Bcl-xl 蛋白）的过度表达来实现的。研究表明，索拉非尼联合 Bcl-xl 抑制剂比单独使用索拉非尼能更好地抑制肿瘤生长。

9.失调：已经有很多被证明与索拉非尼耐药有关，可以作为预测索拉非尼对肝癌患者疗效的生物标志物，有些可以增强索拉非尼对肝癌细胞耐药的作用。