以铂类为基础的双药化疗方案为治疗晚期肺癌的标准治疗方案

贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌。铂类双药化疗是晚期肺癌的标准治疗方法。将该方案与第三种化疗药物联合使用，不仅不能提高临床疗效，反而会增加毒副作用。东部肿瘤协作组 (ECOG) 进行的一项随机临床试验比较了四种铂类双药化疗方案治疗 1207 名晚期患者的疗效和副作用。分析发现，铂类联合第三代细胞毒性药物可以在一定程度上延长患者的生存期，提高他们的生活质量，但四种标准化疗方案的生存时间并无差异，所以化疗的疗效可能已经达到了一个平台期。化疗 先进的一线化疗：疗效已进入平台期 JH, et al. Med.2002;346:92-98. 1.0 0.8 0.6 0.@ >4 0.2 1015 20 25 30 // // ECOG 1594：OS 血管内皮生长因子( , VEGF) 是介导肿瘤新生血管过度表达的最重要因子。

VEGF与肺癌细胞的增殖、转移和预后密切相关。VEGF受体()分为三类：1、2、3，它们在血管内皮细胞的生长中起关键作用。贝伐单抗是一种抗 VEGF 单克隆抗体，可阻止 VEGF 的结合，从而抑制 VEGF 的促血管生成活性。关于抗 VEGF 药物联合化疗产生协同作用的可能机制有多种理论，包括抗 VEGF 药物可使肿瘤血管瘘暂时趋于正常化，使更有效的化疗药物进入肿瘤。2006 年，FDA 批准贝伐单抗联合顺铂和紫杉醇作为晚期非鳞状细胞癌的一线治疗药物。本文简要回顾贝伐单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌的研究现状及前景。贝伐单抗2006年和2007年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告了贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的一期临床试验（ECOG 4599研究和研究）结果。结果表明，贝伐单抗联合多种化疗方案可产生显着疗效，对肺癌一线治疗具有重要意义。贝伐单抗联合化疗 晚期一线化疗+靶向：贝伐单抗研究治疗 ORR (%) PFS (mo) OS (mo) ECOG 4599 紫杉醇 + 卡铂 444 15 4.5 10.@ > 贝伐单抗被美国国家综合癌症网络（NCCN）指南列为标准治疗药物。建议满足贝伐单抗治疗的患者可联合化疗进行晚期一线治疗。没有伴随的抗凝治疗。贝伐单抗被美国国家综合癌症网络（NCCN）指南列为标准治疗药物。建议满足贝伐单抗治疗的患者可联合化疗进行晚期一线治疗。没有伴随的抗凝治疗。

2006年10月，美国FDA批准贝伐单抗联合PC方案一线治疗晚期非鳞状细胞癌。研究意义研究为补充研究，纳入标准与ECOG 4599研究相似。该研究评估了不同剂量贝伐单抗联合吉西他滨+顺铂（GP）方案治疗B/期初治或复发性非鳞状上皮患者的效果。研究晚期一线化疗 + 贝伐单抗：研究纳入患者：先前未治疗的 IIIB/IV 期或复发性非鳞状非鳞状细胞癌 18 岁 PS 0-1 足够的内脏功能 N=1043 入组患者：既往未经治疗的 IIIB/IV 期或复发性非鳞状非鳞状癌 18 岁 PS 0-1 内脏功能充分 N=1043 贝伐单抗 15 mg/kg+GP N=351 安慰剂+GP N=347 贝伐单抗7. 5 mg/kg+GP N=345 G=,/m D1,D8P=顺铂, 80mg/m2 D1 GP 方案为 q.3.w, 最多 6 个周期 Reck 等人。2009; 27:1227-1234. 雷克等人。安。2010；21(9): 1804–1809 研究: // .5 mg/kg / mg/kg PFS, HR (95% CI ) NA 0.75 (0.64-0. @>80.1@>; ..85 (0.73-1.00.4@> ; . PFS, mos 6.2 6.8 6.6 率，2034 .0000.8@>30 .0010.1@>Med OS，mos 13.@ >1 13.6 13.4 . 等。 ASCO 2007. . PFS 1.0 < /m D1,D8P=顺铂，80mg/m2 D1 GP 方案为 q.3.w，最多 6 个周期 Reck 等人。2009; 27:1227-1234. 雷克等人。安。2010；21(9): 1804–1809 研究: // .5 mg/kg / mg/kg PFS, HR (95% CI ) NA 0.75 (0.64-0. @>80.1@>; ..85 (0.73-1.00.4@> ; . PFS, mos 6.2 6.8 6.6 率，2034 .0000.8@>30 .0010.1@>Med OS，mos 13.@ >1 13.6 13.4 . 等。 ASCO 2007. . PFS 1.0 < /m D1,D8P=顺铂，80mg/m2 D1 GP 方案为 q.3.w，最多 6 个周期 Reck 等人。2009; 27:1227-1234. 雷克等人。安。2010；21(9): 1804–1809 研究: // .5 mg/kg / mg/kg PFS, HR (95% CI ) NA 0.75 (0.64-0. @>80.1@>; ..85 (0.73-1.00.4@> ; . PFS, mos 6.2 6.8 6.6 率，2034 .0000.8@>30 .0010.1@>Med OS，mos 13.@ >1 13.6 13.4 . 等。 ASCO 2007. . PFS 1.0 < 00.4@> ; . PFS, mos 6.2 6.8 6.6 率, 2034 .0000.8@>30 .0010.1@>Med OS, mos 13.@ >1 13.6 13.4 。等。ASCO 2007. 。PFS 1.0 < 00.4@> ; . PFS, mos 6.2 6.8 6.6 率, 2034 .0000.8@>30 .0010.1@>Med OS, mos 13.@ >1 13.6 13.4 。等。ASCO 2007. 。PFS 1.0 <

联合贝伐单抗组和安慰剂组的咯血发生率没有差异。安慰剂组、低剂量贝伐单抗组和高剂量贝伐单抗组肺出血发生率分别为4.9%、7%、9.7%。但贝伐单抗联合治疗组3级肺出血、高血压和蛋白尿的发生率较高，3级肺出血发生率为0.6%、1.5%、1.@0.9%。不良反应研究是第二阶段临床研究，表明贝伐单抗联合化疗可以提高晚期治疗的疗效，延长PFS。两种剂量的贝伐单抗（7. 5 mg/kg 和 15 mg/kg) 具有相似的疗效，并且对严重咯血/肺出血发生率低的患者具有良好的耐受性。根据这项研究的结果，2007 年 8 月，欧洲药品管理局 (EMEA) 批准贝伐单抗联合铂类方案用于晚期或复发性非鳞状上皮细胞的一线治疗。在该研究中，已发表的结果显示贝伐单抗联合 GP 方案并未改善 OS，首席研究员教授将此归因于大量患者在一线治疗后接受二线治疗 [化疗、酪氨酸激酶抑制 [TKI、手术治疗和其他干预措施]，这些后续治疗的潜在影响可能会干扰生存分析。研究意义 高级一线化疗 + 贝伐单抗：SAiL 研究 Crin t, al. . 2010 年 7 月 2 日0. 晚期、转移性或复杂性非小细胞肺癌鳞状细胞癌 (n=2212) 晚期、非小细胞肺癌合并转移性或复杂性鳞状细胞癌 (n= 2212) 化疗*+贝伐单抗7.5mg/Kg 或 15mg/Kg 每次化疗*+贝伐单抗7.@ >5mg/Kg 或 15mg/Kg 每次 PDPD 贝伐单抗维持治疗 主要终点：安全性 可能包含非铂或单药化疗）SAiL 研究：TTP Crin t, al. . 2010 Jul 20. 非小细胞肺癌伴转移性或复杂鳞状细胞癌（n=2212) 化疗*+贝伐单抗7.5mg/Kg 或 15mg/Kg 每次化疗*+贝伐单抗7.@ >5mg/每 PDPD 贝伐单抗维持治疗 Kg 或 15mg/Kg 主要终点：安全性 可能包含非铂或单药化疗） SAiL 研究：TTP Crin t, al. . 2010 年 7 月 2 日0. 非小细胞肺癌伴转移性或复杂鳞状细胞癌（n=2212) 化疗*+贝伐单抗7.5mg/Kg 或 15mg/Kg 每次化疗*+贝伐单抗7.@ >5mg/每 PDPD 贝伐单抗维持治疗 Kg 或 15mg/Kg 主要终点：安全性 可能包含非铂或单药化疗） SAiL 研究：TTP Crin t, al. . 2010 年 7 月 2 日0.

研究表明，小剂量贝伐单抗也是安全有效的，甚至比大剂量略好。在ECOG 4599研究中，PFS的获益程度（HR=0.66)）高于研究，紫杉醇+卡铂联合贝伐单抗产生了显着的生存获益。这种分歧的原因目前尚不清楚，可能是由于不同的治疗人群和使用的不同化疗方案。与 PC 方案相比，GP 方案与贝伐单抗联合使用时可能会降低贝伐单抗的累加效应。紫杉醇联合卡铂联合贝伐单抗可能是更好的方案。对ECOG 4599的评论与该研究的维持方案使用相同的治疗策略，即，贝伐单抗在化疗后维持直至肿瘤进展或变得明显临床前研究证实，当停止抗VEGF治疗时，肿瘤血管趋于重新生长，重新生长的肿瘤血管结构类似于未经抗肿瘤血管治疗者。VEGF 依赖性。这些发现为贝伐单抗维持治疗提供了依据，并且可以解释为什么单独使用贝伐单抗会延长疾病进展的时间。目前尚不清楚贝伐单抗维持治疗是否有额外的作用，因此，对于稳定一线治疗有效的患者是否使用维持治疗以及维持治疗的持续时间是未来临床研究应解决的关键问题。

未解决的问题 虽然上述两项临床研究为初诊晚期患者的治疗带来了新的曙光，但目前的贝伐单抗联合铂类化疗方案并不能作为通用的治疗标准。这些研究排除了重要的患者亚组，包括组织学鳞状细胞癌患者、脑转移患者和抗凝史患者。然而，试验中有 9% 的患者接受了抗凝治疗，并且没有出现严重的肺出血。由于这些招生限制，根据目前的指导方针，只有