基于PD-(L)的双抗药物在联用靶点选择

基于PD-(L)的双抗体药物联合靶点种类繁多，但只有其中一种，PD-1+（如O+Y）的“双免疫检查点”联合疗法已获批在临床开发和应用中，人群使用范围将逐步扩大。无论是PD-1/双抗体还是PD-1+联合治疗，起点都是突破PD-(L)单克隆抗体的局限。相比之下，PD-1/双抗体具有更先进的设计理念。也为我们讨论“PD-(L)1双抗能否超越PD-(L)1单克隆抗体”这个话题提供了一个例子。

由于没有直接的头对头研究数据，本文仅基于现有的信息数据，具有代表性的4个PD-1/、PD-L1/、PD-1/LAG-3、PD- 1/ TGF-β项目的简要讨论仅供参考。

宫颈癌：PK

是目前唯一获批用于宫颈癌的 PD-1 抗体。2018年6月，基于-158研究数据，派姆单抗获FDA批准用于治疗PD-L1阳性（CPS≥1)复发或转移性宫颈癌患者至少接受过一次化疗，ORR为 14.3%。

在复发性或转移性宫颈鳞状细胞癌患者的注册 II 期临床试验中，与 K 药物历史数据相比，获得了 47.6% 的客观缓解率 (ORR)，以及 3 级及以上药物的发生率相关不良事件 (TRAE) 为 12.9%。

2021年6月，康方生物还在药物临床试验注册及信息公示平台公布了一线治疗复发或转移性宫颈癌的随机、双盲、安慰剂对照III期研究（），主评+铂-含化疗±贝伐单抗在复发性或转移性宫颈癌中的疗效和安全性。

无独有偶，在刚刚结束的会议上，默克公司公布了派姆单抗用于宫颈癌一线治疗的-826研究结果。-826研究包括全球616名患者，包括我国台湾的6个研究中心。数据显示，派姆单抗+紫杉醇+卡铂或顺铂±贝伐单抗一线治疗宫颈癌的ORR超过50%，mPFS接近1年（1年生存率：所有人群44. 7%；PD-L1 CPS≥1 人群45.5%；PD-L1 CPS≥10 人群44.6%），中位总生存期大于2年（2年生存率：PD-L1 CPS≥1人群53.0%；PD-L1 CPS≥10人群54.4%），显着降低患者死亡率。

III 期研究（ ）虽然不是头对头设计，但使用与 -826 相同的对照药物和给药方案。同时，-826研究中≥3级的药物治疗相关不良事件（TRAE）发生率约为68%。目前的数据最初显示出在安全性方面的显着优势。如果能在一线治疗III期研究中强调目前II期研究的安全性优势，有望在与K药等PD-1的竞争中占据优势。

非小细胞肺癌：PK PD-1 mAb

是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体。增长最快的适应症是处于临床III期的非小细胞肺癌。CTLA-4与PD-L1单域抗体的融合可以靶向富含PD-L1高表达的肿瘤微环境，去除抑制肿瘤免疫的Treg。

非小细胞肺癌是 PD-(L)1 mAb 竞争最激烈的领域之一。后发者要想进入该领域，其临床优势自然需要说明清楚。在今年的ASCO会议上，康宁杰瑞公布了联合化疗治疗晚期的临床II期数据。确诊的 ORR 也达到 50.6%，鳞状细胞癌的中位 PFS 为 10.8 个月。

这项研究的最终数据尚未成熟。就目前的疗效数据来看，在PD L1≥1%的鳞状非小细胞肺癌中，也可与国产PD-(L)1 mAb产品进行比较。

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤：

PK 派姆单抗

（ZL-1301）是利用DART®平台技术开发的LAG3/PD1双特异性抗体药物。再鼎医药拥有大中华区的开发和商业化权利，目前处于临床试验阶段。I/II期研究. 旨在独立或协同阻断 PD-1 和 LAG-3 检查点分子，以维持或恢复衰竭 T 细胞的功能。

由于仍处于早期临床研究阶段，因此发表的临床数据不多。弥漫性大B细胞淋巴瘤是唯一准确的单一肿瘤数据，也是唯一获批用于该适应症的PD-1 mAb。简单的展示。

实体瘤：PK

是君实生物基于特瑞普利单抗自主研发的PD-1/TGF-β双功能融合蛋白，可有效阻断PD-1/PD-L1，介导抗PD-1单克隆耐药。TGF-β免疫抑制通路改善肿瘤微环境中的免疫调节，从而促进人体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用，有效增强免疫反应，减少免疫逃逸和耐药性的发生。

刚刚进入临床研究，尚未公布疗效数据。然而，默克公司开发的 PD-L1/TGF-β 双特异性抗体已在四项临床研究中宣布失败，包括一项头对头研究与化疗联合化疗治疗局部晚期或转移性胆道癌 研究未显示操作系统的好处。不同的是，该设计是基于已经上市的PD-1抗体特瑞普利单抗，临床成功的确定性稍有保证。我们也在等待后续数据的发布。

结语

国内企业研发双特异性抗体药物的热情高涨，仅PD-(L)1领域就有30多家企业进入临床。当然，靶点不同的双特异性抗体也会导致与PD-1/L1单克隆抗体适应症的差异。但总的来说，PD-(L)1领域的双特异性抗体更多处于临床早期，与PD-(L)1单克隆抗体相比，尚未形成强大的竞争优势和势头。

药物开发的目的是为患者提供更好的治疗选择。PD-(L)1双特异性抗体是基于PD-(L)1单克隆抗体的概念，药物的成功率无疑会大大提高；然而，当PD-(L)1成为标准疗法或公认的首选疗法后，双抗体与单克隆抗体的正面交锋不可避免；(L)1 mAb之间的头对头研究，从而证明先进的设计理念转化为临床效益，也是证明其临床价值的体现。

当然，是否进行正面研究也涉及很多因素，不能一味强求。然而，疾病治疗的进化史正在几代药物的头对头研究中取得进展。在相同的疾病环境下，PD-(L)1双特异性抗体也应该敢于对PD-(L)1单克隆抗体或联合治疗“亮剑”。