阿斯利康新适应症获美国FDA优先审评资格，辅助治疗选择什么方案？

10月20日，阿斯利康（）宣布其奥希替尼（）新适应症的上市申请（sNDA）获美国FDA优先审评，新适应症为肿瘤完全切除后的早期阶段。(IB、II 和 IIIA) 表皮生长因子受体突变 () 非小细胞肺癌 () 患者的辅助治疗。

新闻稿指出，一项 III 期临床试验的惊人结果表明，使用奥希替尼治疗可将疾病复发或死亡的风险降低 80%。

本次sNDA是基于3期临床试验的结果，表明奥希替尼在II期和IIIA期患者的主要分析人群以及IB期患者的总体试验人群中显示出统计学意义和临床意义-IIIA 提高了无病生存期 (DFS)。

一、辅助治疗是根治术后必要的巩固措施

“能操作的人就会操作”。这就是我们经常听到的关于非小细胞肺癌（）治疗的说法。实际上，这并非不合理。对于肿瘤的疑难杂症，目前只能通过手术治愈。

既然可以根治，为什么很多患者手术一段时间后复发呢？答案很简单，就是在这些患者中，仍有小肿瘤病灶没有被切除。这些小病灶是看不见也摸不着的，现有的方法也无法检测到。

经过足够长的发展期，就会形成肉眼和影像学可见的病灶，我们称之为复发或转移，如胸部CT可见肺部复发，头部MRI可见脑转移等。

如何解决这个问题呢？已经发现手术后的辅助治疗可能有助于去除这些剩余的微小病变。除特别早期（一般称为IA期）的患者外，往往需要术后辅助治疗。

辅助治疗有哪些选择？“含铂二药”是肿瘤治疗的基础药物，也是术后全身辅助治疗最常用的方案。术后使用4个周期的化疗药物可以巩固肿瘤清除效果。

然而，虽然辅助化疗可以延长患者术后的无病生存期（DFS），但患者最终会出现复发或转移。精准医疗时代，人们在思考，对于驱动基因突变的患者，是否可以通过更精准的靶向治疗来最大化DFS和总生存期（OS）？

二、分子靶向加入精准医疗时代的辅助治疗团队

表皮生长因子受体（EGFR）是我国发现的第一个驱动基因，相信大家都很熟悉。尤其是在我们亚洲人群中，我国EGFR的突变率非常高，人口的绝对数量非常大。

对于可以手术的患者，根治性手术后，往往有可用的肿瘤切除标本进行检测，此时我们会发现很多患者有EGFR突变。

靶向药物刚问世时，靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）主要用于晚期患者。

因此，即使手术标本中存在EGFR突变，医生也不建议患者立即服药。靶向药物足够精准，疗效好，副作用少。他们可以在疾病过程的早期阶段为患者服务吗？

基于这个想法，已经尝试将EGFR-TKI用于EGFR突变患者的术后辅助治疗。现在最受关注的是奥希替尼（）。

三、奥希替尼用于术后辅助治疗，初步数据良好

本次III期随机对照临床试验旨在评价奥希替尼在EGFR突变IB-IIIA期可手术患者辅助治疗期的疗效（图1）.

图研究设计

从以往报道的数据来看，奥希替尼可显着延长患者根治术后的DFS（图2），一般人群复发或死亡风险降低80%[4]。使患者受益是可行的） EGFR突变在疾病过程的早期阶段用于辅助治疗。

图2 奥希替尼作为辅助治疗与对照组相比显着提高患者的DFS

四、辅助奥希替尼治疗可预防远处转移性疾病的发生

奥希替尼可以很好的穿过血脑屏障到达大脑发挥作用；奥希替尼可改善中枢神经系统（CNS）转移患者的预后。那么在辅助治疗阶段使用奥希替尼时，能否有效预防脑转移等远处转移的发生呢？

要进一步了解这些，首先要了解与预后密切相关的两种肿瘤复发，一种是局部复发，一种是远处复发。这很容易理解。远处复发相当于肿瘤细胞随血流扩散，预后较差，如脑转移、骨转移等。

在今年的 ESMO 会议上，研究人员公布了这项研究的分析结果 [5]。

根治性手术后接受奥希替尼辅助靶向治疗的患者复发率显着降低。到数据截止时，只有10%（11%）的病例复发，而对照组为46%，即近一半的病例复发（图3）.

让我们再看看重复类型。复发患者中，接受奥希替尼组主要为局部复发，而对照组主要为远处复发（图3）。这说明奥希替尼对远处转移具有控制作用。

图3 奥希替尼在DFS事件和远处转移的发生率上低于安慰剂组

更具体地说，在手术后接受奥希替尼的患者中，包括大脑在内的所有器官（图 4A）中肿瘤复发的可能性显着降低。在中枢神经系统方面，总体人群中共有 45 名患者出现中枢神经系统复发，其中奥希替尼组仅 4 名患者（1%），相当于每 100 名患者中只有 1 名，而对照组为 33 名患者。（10%），是奥希替尼组的 10 倍（图 4B）。

图4 接受奥希替尼治疗的患者各器官肿瘤复发情况（A）和特异性CNS复发情况（B）

接受奥希替尼的患者术后中枢神经系统复发的概率大大降低（图5）。这表明奥希替尼可以很好地预防EGFR突变患者术后脑部病变的复发，并为这些患者提供长期的益处。保证预后.

图 5 总体人群辅助治疗后的复发事件

（DFS 事件）概率

奥希替尼除了对中枢神经系统复发有良好的控制效果外，对其他部分复发的控制效果也优于对照组（图6），这进一步证明了奥希替尼用于EGFR突变患者手术后的治疗）。辅助治疗状态奠定了较好的基础。

图 6 辅助治疗后 CNS 复发率和非 CNS 复发率

五、辅助靶向治疗时代开启，精准治疗加分

该研究结果为奥希替尼在具有EGFR敏感突变的IB-IIIA期患者术后辅助治疗中的应用提供了良好的研究证据。与接受安慰剂的患者相比，接受奥希替尼治疗的患者局部和远处复发更少，而复发患者的转移性疾病发生率更低，包括更少的 CNS 复发。

值得一提的是，奥希替尼用于EGFR敏感突变成年患者肿瘤切除术后辅助治疗的适应症已获国家食品药品监督管理总局优先审评。

精准治疗时代已经到了辅助治疗阶段。对于可操作的驱动基因突变，可以在辅助治疗的早期应用分子靶向治疗，可以更好地去除潜在的小肿瘤病灶，达到真正的根治效果。

参考

1. 党卫军。等。在里面 。表皮生长因子受体- 。N Engl J Med。2020；382(1): 41-50.

2. 杰西。等。在 EGFR-非细胞肺中。N Engl J Med。2018; 378(2): 113-125.

3. 莫 TS 等人。或 - 在 EGFR - 肺中。N Engl J Med。2017；376(7): 629-640.

4. 等。J 临床 2020.38 LBA5.

5. 等。ESMO 2020. LBA1.