贝伐单抗与胃癌的基础和临床数据作一综述单抗

120 胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在我国均居恶性肿瘤之首。1990年代之前，治疗晚期胃癌（AGC）的有效药物仅限于氟尿嘧啶联合顺铂；近20年来，随着新型细胞毒药物（奥沙利铂、紫杉醇、伊立替康等）的问世，化疗疗效进一步提高，但患者的中位生存期仍仅为10个月左右；进入21世纪，随着细胞靶向药物的使用，患者的中位生存期也有所提高，而贝伐单抗作为其中之一，也获得了一些数据。本文对贝伐单抗与胃癌的基础和临床资料进行综述。贝伐单抗和肿瘤血管生成 1971 年，美国学者首先提出肿瘤生长与血管密切相关，并指出通过阻断血管生成可达到治疗肿瘤的目的。血管生成涉及两个完全不同的过程，即血管生成和血管生成。血管生成是指在没有先前血管生成的组织中形成血管，而血管生成是指在现有血管的基础上生长出新的毛细血管。它由四个主要步骤组成的复杂过程：血管周围的基底膜被内皮细胞分泌的蛋白酶消化；循环内皮细胞迁移到血管生成部位，在那里它们增殖形成血管芽；内皮细胞进一步增殖和分化以延长血管发芽并形成新血管的管腔；内皮细胞分泌的生长因子吸引支持细胞并形成基底膜。

血管生成与肿瘤的发展密切相关。多种因素已被证明可促进血管生成，其中血管内皮生长因子（VEGF）尤为重要。VEGF是一种由多种不同细胞类型响应不同刺激产生的二聚体糖蛋白，通过与特异性跨膜受体结合作用于血管内皮细胞。这种组合激活了一系列信号通路，从而产生多种效应：血管内皮细胞增殖；血管内皮细胞迁移；未成熟血管内皮细胞存活；并增加血管通透性。研究数据表明，抗 VEGF 疗法可能具有以下作用机制： 现有微血管退化；存活的成熟脉管系统正常化；抑制肿瘤新血管形成。作为一种重组人源化单克隆抗体，贝伐单抗含有 93% 的人 IgG 片段和 7% 的鼠结构。其轻链可变区由鼠类部分组成，可与VEGF特异性结合，阻断与内源性的结合，从而阻断VEGF的活化和抑制其生物学活性，如：抑制内皮细胞的有丝分裂，减少血管内皮细胞的形成。新生血管，破坏已有的新生血管网状结构等，从而阻断肿瘤。供应生长所需的血液、氧气和其他营养物质。此外，临床前模型的观察表明，贝伐单抗还可以使肿瘤血管正常化，而血管正常化作用似乎具有改善肿瘤血供的作用，这与抑制肿瘤发展的要求背道而驰。与化疗联合使用时，保证化疗药物能有效进入肿瘤并发挥杀伤肿瘤细胞的作用非常重要。

其次，通过改变肿瘤血管床，减少血管渗出，降低肿瘤间质内升高的压力，使化疗药物更容易释放到肿瘤中发挥杀伤作用；同时可以改善肿瘤的低氧环境，达到抑制和减少对VEGF分泌的刺激作用。此外，它还具有抑制内皮干细胞补充的物质基础，从而从源头上减少新血管的形成。贝伐单抗在胃癌动物模型中的研究 1998年，等研究了VEGF抗体对胃癌小鼠瘤体和肝转移的影响。作者分别在BALB/裸鼠体内接种了MT2和MT5胃癌细胞系，随机分为2组，分别给予VEGF抗体（ ）或生理盐水。结果显示，与对照组相比，MT2组和MT5实验组的肿瘤重量均显着降低，肝转移灶也显着减少。因此，作者认为VEGF应作为肿瘤治疗的靶点，VEGF抗体可用于临床应用。由于AGC常伴有恶性腹水，学者们开始研究如何应用贝伐单抗治疗胃腹水。建立MNK-45P胃癌腹膜转移小鼠模型，随机分为2种抗体和磷酸盐缓冲盐水腹腔灌注，测量最大腹围、腹水体积和腹膜肿瘤重量。

基于上述结果，作者得出结论，贝伐单抗可以抑制胃癌腹膜转移瘤的生长，减少恶性腹水。等人还建立了OCUM-2MD3胃癌腹膜转移小鼠模型，贝伐单抗分为皮下注射和腹腔输注。结果表明，皮下注射贝伐单抗的血浆和肿瘤浓度高于腹腔输注，腹腔清除率较低，因此皮下注射组在减少腹腔肿瘤和腹水方面具有优势。因此，作者认为贝伐单抗在胃癌腹膜转移中的应用，贝伐单抗全身给药优于局部输注。贝伐单抗与胃癌：从基础到临床 王建树 永倩 29 8-.indd 120 2010-8-28 15:49:23 121 消化系统肿瘤 贝伐单抗在胃癌中的临床研究 随着贝伐单抗在结直肠癌、非小细胞肺癌中的成功临床应用，和乳腺癌一样，学者们开始研究贝伐单抗治疗晚期胃癌的疗效。2006年，等观察了多西他赛联合贝伐单抗治疗不可切除或远处转移性胃癌患者的疗效和毒性（试验）。共入组30例患者，第1、15天和1、8、15天给予贝伐单抗5mg/kg，28天为一个周期。可评价疗效的23例患者中，完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）1例，5例，

作者认为，每周一次的多西紫杉醇联合每两周一次的贝伐单抗治疗 AGC 是可以接受的，值得进一步研究更大的样本。同年，Shah 等人还完成了贝伐单抗在 AGC 中的临床研究。本研究共招募了 47 名患者，贝伐单抗 15mg/kg 以 21 天为一个周期给药。中位随访超过 1 年后，本次临床试验的中位疾病进展时间 (mTTP) 为 8.3 个月，与历史对照数据相比增加 75%，中位生存时间 ( mOS) 为 1 2.3 个月，23 名患者的 ORR 为 65%，疗效可评价；化疗相关的不良事件并未因贝伐单抗而增加，而贝伐单抗相关的不良事件为高血压、胃穿孔和血栓形成，仅1例患者出现上消化道出血。基于以上数据，研究人员认为贝伐单抗在AGC中延长TTP和OS、改善ORR的结果令人鼓舞，并提倡贝伐单抗在AGC中的应用。在过去的 2 年中，在 ASCO 会议上报告了几项临床试验。等。观察贝伐单抗联合多西他赛、伊立替康和顺铂治疗不可切除或远处转移性胃癌患者的疗效和副作用。该研究在 2009 年 ASCO 会议上进行了报告。共有 32 名患者参与了这一阶段的研究。贝伐单抗的给药剂量为每天 10 mg/kg，周期为 21 天。可评价疗效的30例患者中，部分缓解19例（63%），病情稳定9例（30%）；

笔者认为该方案在AGC中效果显着，毒副作用尚可，推荐推广。贝伐单抗与该方案相结合的 ORR 为 63%、mTTP 月和 mOS 8.9 个月。El-在2009年ASCO会议上报道了贝伐单抗联合多西他赛和奥沙利铂治疗AGC的疗效和副作用。共有 23 名患者参加了研究，并给予贝伐单抗 7.5mg/kg 天，多西他赛 70mg/m 天，21 天周期。其中，部分缓解10例，病情稳定7例；主要不良反应包括中性粒细胞减少、发热、神经毒性和高血压，3例患者出现胃穿孔。作者认为，尽管这种方案的疗效很高，但由于存在胃穿孔的风险，临床应用应慎重。本次会议报道了贝伐单抗联合改良DCF方案对AGC生存期的影响。该研究包括 39 名 AGC 患者，他们在 14 天的周期中每天接受 10 mg/kg 的贝伐单抗治疗。试验结果显示，26例患者（67%）部分缓解，12例患者（31%）疾病稳定；79% 6 个月无疾病进展，mPFS 12 个月，mOS 16.@ >2 个月，12 个月和 18 个月生存率分别为 63% 和 46%；化疗相关的不良事件为乏力、黏膜炎和中性粒细胞减少，贝伐单抗相关的严重不良事件主要为胃穿孔和出血，分别有1例患者发生，31%的患者发生静脉血栓，93%的患者无症状。

研究人员对该方案优异的生存获益感到满意，认为其毒副作用是可以耐受的，因此推荐使用。2010 年 ASCO 会议上刚刚公布了第一个评估贝伐单抗加化疗与安慰剂加化疗在 AGC 中的随机临床试验的结果。该研究从 2007 年 12 月到 2008 年招募了 774 名 AGC 患者，并随机分配到贝伐单抗联合卡培他滨，6 个周期的顺铂、贝伐单抗或安慰剂和卡培他滨，直至疾病进展或无法耐受。测试结果显示，对照组mOS为10.1个月，实验组为12.1个月，HR：0.87，P=0. 1002 对照组 mPFS 5.3 个月，实验组 6.@>7 个月，HR：0.80, P=0.0037; 对照组ORR为29.5%，实验组为38%，P=0.0121。尽管该试验未能实现 OS 获益，但贝伐单抗联合化疗延长了 PFS 并改善了 ORR，作者认为这仍然具有临床意义。展望贝伐单抗经过长期的基础研究和临床试验，在胃癌的治疗中取得了一定的效果，但在如何选择合适的人群、合适的化疗方案、如何与化疗合理结合等方面仍存在不少问题。我们相信，在不久的将来，经过学者们的不懈努力和深入研究，一定会有一个满意的答案。实验组 38%，P =0.0121。尽管该试验未能实现 OS 获益，但贝伐单抗联合化疗延长了 PFS 并改善了 ORR，作者认为这仍然具有临床意义。展望贝伐单抗经过长期的基础研究和临床试验，在胃癌的治疗中取得了一定的效果，但在如何选择合适的人群、合适的化疗方案、如何与化疗合理结合等方面仍存在不少问题。我们相信，在不久的将来，经过学者们的不懈努力和深入研究，一定会有一个满意的答案。实验组 38%，P =0.0121。尽管该试验未能实现 OS 获益，但贝伐单抗联合化疗延长了 PFS 并改善了 ORR，作者认为这仍然具有临床意义。展望贝伐单抗经过长期的基础研究和临床试验，在胃癌的治疗中取得了一定的效果，但在如何选择合适的人群、合适的化疗方案、如何与化疗合理结合等方面仍存在不少问题。我们相信，在不久的将来，经过学者们的不懈努力和深入研究，一定会有一个满意的答案。作者认为这仍然具有临床意义。展望贝伐单抗经过长期的基础研究和临床试验，在胃癌的治疗中取得了一定的效果，但在如何选择合适的人群、合适的化疗方案、如何与化疗合理结合等方面仍存在不少问题。我们相信，在不久的将来，经过学者们的不懈努力和深入研究，一定会有一个满意的答案。作者认为这仍然具有临床意义。展望贝伐单抗经过长期的基础研究和临床试验，在胃癌的治疗中取得了一定的效果，但在如何选择合适的人群、合适的化疗方案、如何与化疗合理结合等方面仍存在不少问题。我们相信，在不久的将来，经过学者们的不懈努力和深入研究，一定会有一个满意的答案。

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