帕博利珠单抗与标准化疗在微卫星高度不稳定/错配修复缺陷

2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会刚刚落下帷幕，一位来自法国的教授在年会上口头报告了-177 III期研究的结果，比较了派姆单抗和标准化疗在微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）对结直肠癌的影响。【肿瘤资讯】北京大学肿瘤医院王希成教授和福建省肿瘤医院林荣波教授受邀对-177研究结果及其对临床的意义和影响进行了讨论和分析。

王希成

副教授、副主任医师

北京大学肿瘤医院消化肿瘤科CSCO青年专家委员会委员（翻译组组长），中国抗癌协会大肠癌专委会遗传学组成员，中国抗癌协会内科组成员中国抗癌协会大肠癌专委会 该委员会主要从事消化系统肿瘤的综合治疗和内镜诊治工作。参与多项国际国内多中心临床研究，获得国家自然科学基金1项，在国内外学术期刊发表论文30余篇。

林荣波

副主任医师

福建省肿瘤医院肿瘤内科副主任医师，福建省抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任，CSCO胃癌专家委员会委员，中国委员抗癌协会中西医结合专业委员会常务委员会委员福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员ASCO会员2012-2015年援助博茨瓦纳公主玛丽娜医院

安德烈

教授

法国圣安东尼医院肿瘤内科主任（胃肠肿瘤科）

王希成教授：在您的-177研究中，中国肿瘤学家已经知道派姆单抗治疗结直肠癌患者。毫无疑问，派姆单抗作为单药PD-1 mAb将成为微卫星不稳定结直肠癌患者的标准治疗方案。在另一项同时进行的研究中，142 使用了纳武单抗和 CTLA-4 抗体（易普利姆玛）的双重免疫治疗。在您看来，PD-1单克隆抗体疗法或双重免疫疗法哪个效果更好？

教授：我对联合治疗也很了解，因为我也参与了142研究，我觉得这两个研究是不一样的。-177研究是一项基于人群的一线治疗探索。在接受派姆单抗的患者中，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦想。24 个月无进展生存 (PFS) 率为 48%，但最终一些患者经历了疾病进展和治疗失败。本研究结果良好，毒性低。接受派姆单抗治疗的患者发生3-4级免疫不良反应的发生率仅为22%；而这种方案可以提高患者的生活质量，但可能在第一阶段评估之后，大约有30%的患者会出现疾病进展。在研究 142 中，化疗难治性患者对双重免疫疗法的反应高达约 50%，但这种治疗可能与更高的毒性有关。这是疗效和毒性之间的平衡，未来我们可能会有更多 MSI-H 结直肠癌的预后预测因子，例如免疫评分和新检查点的表达。纳武单抗和易普利姆玛的联合试验仍在进行中。

王希诚教授：您提到单次治疗，患者可能有更好的生活质量和相对较低的毒性，但在-177中，30%的患者在第一次评估时似乎有疾病进展。派姆单抗后您是如何管理疾病进展的？

教授：研究中确实有30%的患者出现了疾病进展，更重要的是，患者可能产生了耐药性。患者可分为两类，一类可能是由于耐药性的出现导致疾病进展，另一类可能是由于MSI状态的准确性。首先，我们知道 MSS 患者疾病进展的风险很高，可能在初步评估时。其次，MSI状态可以通过免疫组织化学或PCR来诊断，我们在研究开始时没有仔细检查MSI状态。未来，我们将更多地了解在疾病开始时进展的 30% 患者的具体情况。在 30% 的情况下，可能会出现派姆单抗耐药，但也可能是由于 MSI 检测不准确，

王希成教授：如果有免疫组化或PCR证实为MSI-H的患者，经过PD-L1抗体治疗后病情会出现进展。如果您给患者进行后续化疗，您更喜欢哪种方案，喜欢还是？

教授：我更感兴趣的是让患者参与免疫治疗的联合试验，例如抗PD-1联合抗CTLA-4。将免疫疗法与其他疗法相结合可能更令人感兴趣，因为我们知道化疗对 MSI-H 患者有很大的局限性。

王希成教授：你的意思是，你会选择让这个病人参加基于免疫治疗的相关临床试验，对吧？

教授：是的。

王希成教授：-177研究让我感到惊讶的是，许多患者在短期内对化疗产生了反应，无论是结合靶向治疗还是联合靶向治疗。通常我们会认为 MSI-H 患者对化疗不敏感，但化疗在您的研究中似乎效果很好，对吧？

教授：其实MSI-H患者对化疗并非不敏感，但相对于微卫星稳定的患者，对化疗的敏感性相对较低。对于患者来说，目标是治愈疾病，但对于那些患有 MSI-H 的人来说，这是一个挑战。我们必须根据具体情况作出决定。

林荣波教授：我注意到你在派姆单抗组和化疗组分别进行了14%和13%的根治手术。高疗效与高手术率相关吗？

教授：化疗组患者出现耐药和转移，而组有部分患者术后发现肿瘤完全消失，即术后完全缓解。术后缓解仍然是一个问题，因为还有一些患者在接下来的几年中没有接受手术而没有疾病进展。

林荣波教授：也就是说，经过治疗后，发现患者手术后可以达到完全缓解？

教授：是的。术后可见完全缓解。但我们也观察到，一些肿瘤没有缩小的患者没有接受手术，在我们结束研究之前，他们在 1 到 3 年内没有疾病进展。

林荣波教授：BRAF V600突变的分析数据与其他研究不同，这是为什么呢？BRAF 抗体可以用于治疗吗？

教授：在我看来，142对BRAF V600突变有更好的结果。我们有患者表现出对 的长期反应。如果我们将我们的发现与抗 BRAF 治疗进行比较，我们研究中使用的治疗实现了更长的 PFS。通过使用派姆单抗或纳武单抗的免疫治疗，我们能够实现非常长的无进展生存期。但我认为没有必要比较。如果患者有 BRAF 突变，我们需要根据疾病进行免疫治疗。

林荣波教授：免疫治疗与靶向治疗相结合，效果会更好吗？

教授：这值得进一步研究。我也不太确定，因为这些治疗方法一起使用时可能会产生剧毒。

林荣波教授：为什么RAS突变患者在亚组分析中没有受益？

教授：虽然结果非常可信，但很难说这是偶然发生的，还是有联系的。我们需要做更多的研究来确认RAS突变与治疗效果之间是否存在关系。这太复杂了，目前无法下结论。

林荣波教授：我们知道RAS突变通常出现在结肠的右半部分。为什么治疗对结肠右半部分有益，而对左半部分无效？这之间有联系吗？

教授：我们没有足够的分析数据来证明这种关联，这需要未来更多的实验来验证。

林荣波教授：免疫治疗多长时间？通常 2 年优于 3 年，但在这项研究中，您使用免疫疗法直到患者的疾病进展，那么您建议使用免疫疗法治疗结肠直肠癌多长时间？

教授：我不知道。142 名患者中的一些患者仅接受了 2 个疗程的 加 并取得了 4 年的缓解。这很难得出结论性的答案。142 名 MSI 患者中有 54 名接受了 加 治疗 1 年。目前，只有 1 名患者在停止治疗 1 年后出现进展。联合疗法和单一疗法之间的治疗持续时间可能不同。本研究中的患者接受了 2 年的单药治疗，但这不能与 1 年的联合治疗进行比较，因为数据不同。2-3年的治疗时间可能太长，1年可能更合适。但在 -177 中，我们还观察到 8 名患者在停止治疗 2 年后出现疾病进展。因此，一般来说，

林荣波教授：那么在临床试验中，经常使用的治疗是多长时间？

教授：在这项研究中，所有参与临床试验的患者接受的治疗时间由方案中列出的数据确定。如果患者退出临床试验，我会让他们服用派姆单抗或纳武单抗 1 年。如果患者对治疗反应良好，我们将考虑延长治疗时间并继续治疗。

林荣波教授：您能总结一下这项研究吗？

教授：-177是转移性结直肠癌治疗的新举措。因为这是一项以生物标志物为重点的研究，它提供了通过生物标志物选择患者的新方法。这也是一种清除胃肠癌迷雾的新方法。该研究产生了积极的结果并改善了患者的无进展生存期。此外，本研究中使用的治疗比化疗毒性更小，耐受性更好。最后一点是派姆单抗的时间表更简洁方便，患者更容易实施。总的来说，这是一种疗效更好、毒性更小、给药更容易的治疗方法。

王希诚教授：您打算什么时候公布总体生存（OS）数据和相关结果？

教授：根据试验方案，总生存期数据将在达到 190 个事件或报告 PFS 后一年发布。这是下一个目标。

林荣波教授：142研究中，二线和一线使用纳武单抗联合易普利姆玛时，患者反应水平相似。那么是否有可能先化疗后免疫治疗，即逆序治疗？

教授：我们需要做更多的试验来比较，因为反应和益处的水平还不清楚。我坚信免疫疗法作为一种新的疗法应该慎用，当治疗失败时可以使用化学疗法作为补救措施。如果可行，这对患者来说是有意义的。

林荣波教授：有些病人在治疗的第一个月接受度比较好，所以我认为应该先化疗。

教授：确实，对于某些特定患者来说，短期和快速的反应可能更可取。

研究介绍

-177 是一项开放标签 III 期随机研究，旨在比较帕博利珠单抗与化疗在一线治疗微卫星不稳定性高 (MSI-H)/错配修复缺陷 (dMMR) 转移性结直肠癌的疗效和安全性. 本研究是首个在 MSI-H/dMMR 结直肠癌患者中直接比较免疫单药治疗与一线化疗的 III 期临床试验。在这次 ASCO 会议上，研究人员报告了中期分析的结果——最终的 PFS 结果。操作系统数据不成熟。

该研究共纳入 307 例 MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌患者，ECOG PS 为 0-1。一线治疗随机接受派姆单抗（200 mg Q3w，最长 2 年）或研究者选择的化疗（或 Q2w ± 贝伐单抗或西妥昔单抗，随机分组前确定的化疗方案）。治疗直至疾病进展、不可接受的毒性、患者或研究者决定退出或完成 35 个治疗周期（仅限 ）。接受化疗的患者在确认进展后可以转入派姆单抗组以完成多达 35 个周期的治疗。主要终点是由 1.1 评估的无进展生存期 (PFS)。抗癌管家——康爱管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。

该中期分析的数据截止日期为 2020 年 2 月 19 日。派姆单抗组有 153 名患者，化疗组有 154 名患者。中位随访时间为 28.4 个月。

疗效结果显示，派姆单抗组的 PFS 优于化疗组，中位 PFS 分别为 16.5 个月和 8.2 个月，降低 40%疾病进展或死亡风险（HR =0.60，P=0.0002）。两组12个月和24个月PFS分别为55.@ >3% 和 48.@，分别 >3%、37.3% 和 18.6%。确认的 ORR 分别为 43.8% 和 33.@ >1%，分别为未达到和 10.6 个月的中位反应持续时间。

在安全性方面，派姆单抗组的不良事件发生率显着降低，3-5级治疗相关不良事件的发生率分别为22%和66%。化疗组有 1 例与治疗相关的死亡。