燃石附属第一医院与燃石医学合作开发肺腺癌精准诊疗

简介

目前，奥希替尼已广泛用于患者的一线和二线治疗，但最终难免会出现耐药性。最常见的耐药机制是EGFR[1]。随着NGS技术在肺癌诊断和治疗中的广泛应用，越来越多传统检测方法难以检测和鉴定的罕见突变被报道。在癌症探索方面做了大量的研究工作，致力于利用NGS技术为肿瘤精准诊疗提供源源不断的新证据。

苏州大学第一附属医院肿瘤科陶敏教授与燃石医学合作，在奥希替尼耐药肺腺癌患者中使用燃石Plus®检测罕见的ROS1融合，并服用克唑替尼联合奥希替尼治疗和获益为治疗奥希替尼耐药提供了新思路。相关研究成果发表于JTO和（JTO CRR）[2]。

案例介绍

51岁男性患者，无吸烟史，因持续咳嗽入院。 CT扫描显示右上肺有肿块。进行了胸腔镜左下肺叶切除术和纵隔淋巴结清扫术。术后病理诊断为右上肺腺癌，IB期，给予培美曲塞4周期联合顺铂治疗， Plus®在术后组织中发现EGFR突变。 2018年10月CT示右侧胸膜腔大量积液，细胞学检查发现恶性癌细胞，提示疾病复发。给予埃克替尼（125 mg tid），达到 PR、PFS 4 个月。 2019年2月CT示右侧胸腔积液，细胞学检查示恶性癌细胞，胸腔积液中发现EGFR及突变，进行NGS检测，给予奥希替尼（80mg/d）治疗，获得PR。 2019年7月病情再次进展，再次进行NGS检测，发现EGFR突变和-ROS1融合（16.04%），同时检测到MET基因扩增（CN=4.< @0），进一步分析基因拷贝数分布图发现，检测到的MET扩增主要是7号染色体整体拷贝数扩增所致（图1），推测主要耐药机制为 ROS1 融合 后续给予克唑替尼 奥希替尼联合胸腔积液治疗 2 个月后，患者胸腔积液减少，右侧腋窝肿大淋巴结消失（图 2C），患者因严重胃肠道问题被迫停止治疗毒性。

图1：MET扩增对应的基因拷贝数分布图

图2：（A）患者诊疗过程；

(B)-ROS1融合IGV图谱；

(C)联合治疗前后CT图像（红色箭头表示病灶位置）

总结和启示

奥希替尼耐药机制及治疗思路的探索是临床日益关注的问题。在AURA系列研究中，EGFR、MET扩增、KRAS突变等已被确定为奥希替尼耐药机制[3]。但关于奥希替尼耐药后ROS1融合的治疗资料报道较少[1-4]。在这种情况下，我们在一名奥希替尼耐药肺腺癌患者中检测到一种罕见的 ROS1 融合，即 -ROS1 重排，这是一种非常罕见的 ROS1 融合伴侣，并在 2016 年在一名肺腺鳞癌患者中检测到 -ROS1 融合，但没有报道参考治疗[5]。本例采用克唑替尼联合奥希替尼治疗，受益。这是克唑替尼联合奥希替尼对奥希替尼耐药后检测到的首例ROS1融合的临床病例。有效治疗的报道也为此类罕见耐药机制的后续临床治疗提供了有价值的参考。

值得一提的是，该病例完整记录了一名晚期肺腺癌患者。通过NGS检测，从EGFR→EGFR+突变→EGFR+-ROS1融合的分子病理变化，根据分子机制的变化，可以为患者提供个性化的治疗方案。

这个案例也提醒我们，EGFR-TKI耐药后的精准检测技术是寻找临床反应策略的基础。 NGS 技术有助于识别基因型和/或表型标志物以分析耐药机制，并帮助临床准确获取有关罕见变异的更多信息，从而最大限度地发挥靶向治疗在肿瘤学实践中的优势。

专家介绍

陶敏教授

苏州大学第一附属医院肿瘤科主任医师、教授；

中国抗癌协会大肠癌专业委员会常务委员；

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常务委员；

江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员；

江苏省抗癌协会常务理事；

江苏省抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会副主任；

主持国家自然科学基金项目1项，省部级科研项目2项，部市级科研项目4项，参与国家“十二五”科技项目1项，1项国家自然科学基金重大研究项目。在国内外核心期刊上以第一作者或通讯作者发表论文60余篇，其中SCI收录11篇。

参考文献

[1] 唐振华，陆俊杰。在非细胞肺中：和。莱特。 2018;420:242–246.

[2] 徐C，李D，段W，等。 -ROS1作为新的进入肺[J]. JTO 和 , 2020.

[3] R, L, B. in the of in 2017[J].的, 2018, 13(3): 301-322.

[4] 唐，海，卢金建。在非细胞肺中：和。 , 420 (2018): 242-246.

[5] 等人。 -ROS1，肺细胞中的一种新的 ROS1。肺97（2016)：48-50.

关于燃石

燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，以“用科学守护生命之光”为使命，专注于为精准肿瘤医学提供具有临床价值的新一代基因测序（NGS）。公司业务及研发方向主要涵盖：1）基于NGS的癌症患者人群检测，累计检测样本超过27万例，市场占有率国内领先； 2） 基于NGS的癌症早期检测，现已进入临床验证阶段。 2018年7月，燃石医学获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒首张证书，在体外诊断领域具有里程碑意义。实验室获得了广东省临床检验中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，以及美国CLIA和CAP实验室质量体系资质认证。公司将持续研发创新、可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗的发展。