铂类药物患者初始治疗后两度复发，且应用妇科肿瘤的化疗耐药

、

卵巢癌是一种异质性疾病，其中以上皮性卵巢癌（EOC）最为常见，卵巢透明细胞癌（OCCC）是一种特殊类型的EOC。发病率低，传统治疗为细胞减灭术联合铂类化疗，但具有恶性度高、易复发、对铂类一线化疗药物不敏感等临床特点。 OCCC患者的预后比其他病理类型的卵巢癌更差。复发性OCCC的治疗比较困难。因此，为OCCC患者探索新的治疗模式已成为临床亟待解决的问题之一。本次分享一例OCCC患者初次治疗后复发两次，在铂类化疗过程中出现严重不良反应，并在尼拉帕尼维持长期稳定状态的病例。为此类患者的治疗提供启示。

袁林静主治医师

中山大学第一附属医院

2010年中山大学临床医学五年2015年毕业于中山大学肿瘤中心，获博士学位。主要从事妇科良恶性肿瘤的诊断、治疗和科学研究。主要研究方向为妇科肿瘤的化疗耐药性。目前主持广东省自然科学基金博士启动项目一项（已完成）和国家自然科学基金青年基金项目一项（在研）。发表专业论文8篇（SCI收录7篇）。

01 案例回顾

基本信息

女患者，51岁（现57岁），2000年因痛经，B超示：右侧巧克力囊肿，子宫孤立性肌瘤（不是单发）。以前的隆胸手术。否认其他病史和手术史。

治疗后

✔第一阶段：初始手术+术后化疗

2015 年 7 月 25 日，患者被诊断患有盆腔肿块 10 余年。 “入院。体格检查：子宫表面扪及多个大小不等的突出结节；右侧附件区扪及肿块，活动性差，无压痛。肿瘤标志物检测示CA-125 8< @1.3 U/ml, HE-4 50.2 pmol/L, CA-199 109.48 U/mL, CEA 0.67 ug/L, SCC < @0.6 微克/升。

影像：考虑多个子宫肌瘤。

图1 初次手术前的影像学结果

2015 年 8 月 5 日，患者接受了经腹细胞减灭术。术后病理：右侧卵巢肿块，卵巢浆液性乳头状癌，局部可见交界性肿瘤，未见输卵管癌。子宫平滑肌瘤，增生样子宫内膜。最终诊断为右卵巢IC期高级别浆液性乳头状癌。

8月14日起，患者接受了5个周期的TC（紫杉醇+卡铂）化疗。继续化疗。

✔第二阶段：第一次复发和复发后治疗

患者2016年7月1日妇科超声复查示：右侧附件半囊实性（混合）肿块，考虑肿瘤复发。 PET-CT示：盆腔左侧髂血管有一囊实性肿块，实性部分代谢活跃，考虑肿瘤复发转移的可能。肿瘤标志物：CA-125 6.1 U/mL, HE-4 36.8 pmol/L, CA-199 23.82 U/mL, CEA 1.@ > 65 微克/升，SCC <@1.5 微克/升。

1.2@>

图2 首次复发的PET-CT检查结果

2016年7月12日剖腹探查+复发性卵巢癌灶切除+盆腔粘连松解+膀胱镜下左输尿管置入+直肠损伤修复，手术达到R0。术后病理：左侧髂外血管后方卵巢浆液性癌，累及左侧髂外血管后部。左侧髂总血管至髂外血管，左侧子宫直肠窝病变诊断为（卵巢）高级别上皮源性恶性肿瘤，形态符合透明细胞癌。

术后自2016年7月16日起接受3次腹腔热灌注治疗，7月21日至11月26日接受6个周期TC（紫杉醇+卡铂）化疗，期间肿瘤标志物正常。

p>

✔3期：二次复发及复发后治疗

2018年12月5日复查PET-CT示：脾曲结肠和降结肠，肝周围多发结节/肿块，考虑肿瘤种植转移；左肾上腺交界处稍增厚，新陈代谢略有升高，建议随访复查。肿瘤标志物正常。

1.3@>

图3第二次复发的PET-CT结果

2018年12月13日剖腹探查+右侧横膈膜肿瘤切除+左半结肠切除+残余网膜切除+结肠端侧吻合，手术达到R0.术后病理：肝组织及周围纤维组织可见癌细胞浸润，病变更符合（卵巢）上皮肿瘤转移，免疫组化显示为透明细胞癌。左侧结肠组织、黏膜层及肠周围脂肪组织可见癌浸润。

2018年12月17日起进行3次腹腔热灌注治疗，2018年12月21日起进行6个周期的铂类化疗，其中最后5个周期加用贝伐单抗。患者在最后一个化疗周期出现卡铂过敏，停药。期间肿瘤标志物正常。

✔IV期：PARP抑制剂维持治疗

患者的 BRCA 基因检测结果为阴性。 2019年6月15日开始口服尼拉帕尼，起始剂量 QD，7月17日至8月1日因血小板减少停药，2019年8月1日至2020年2月9日继续口服尼拉帕尼 QD，尼拉帕尼剂量由于血小板减少，调整为 100 mg QD 四次。 2020年1月7日复查肿瘤标志物未见异常。影像学检查显示左腹直肌下方有一椭圆形脂肪密度影。 2020 年 2 月 10 日至 2020 年 2 月 24 日，因耳鸣，尼拉帕尼的剂量改为 100 mg QD。 2020年2月25日至今，尼拉帕尼 QD口服，血常规及影像学检查正常。

案例总结

本例初步诊断为：右卵巢高级别浆液性乳头状癌，卵巢高级别上皮透明细胞癌在第一次复发后发生转移。该患者有两次疾病复发，并接受了三次细胞减灭术联合铂类化疗。在化疗阶段发生了严重的骨髓抑制和过敏反应。尼拉帕尼应用后，虽然因不良反应减少剂量，但总体可控。服药22个多月，生活质量明显改善。

由于卵巢透明细胞癌患者很少有BRCA基因突变，以往的临床研究表明，这一特点限制了靶向药物的应用，预后较差。该患者在化疗后立即接受了 PARP 抑制剂尼拉帕尼的维持治疗。初始剂量设定为 200 mg QD。期间虽多次出现血小板减少、耳鸣等不良反应，但均减量或停药。自2020年2月25日恢复口服尼拉帕尼 QD以来，血常规、肿瘤标志物及影像学检查均正常，治疗已维持22个月。这也印证了尼拉帕尼国家多中心III期随机对照试验-NORA研究的结果，在非突变亚组中，尼拉帕尼组与安慰剂组相比PFS显着延长：1<@1. 1个月至3.9个月（HR=0.40, 95%CI 0.26～0.61, P

03 专家点评

1.9@>

姚树忠教授

中山大学第一附属医院妇产科副主任

中国医师 中国医师协会妇产科分会常委、中国医师协会妇产科分会妇科微创技术专业委员会副主任委员、中国医师协会副主任委员中国医师协会妇产科分会子宫内膜异位症专业委员会，中国医师协会内镜专业委员会医师分会妇科内镜专业委员会副主任，中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会委员中国医师协会会员、中华医学会妇产科分会妇科内镜组副组长、中国研究型医院协会妇产科分会副会长、中华医学会会员协会妇科肿瘤分会，广东省医学会妇科内镜分会主任委员，广东省健康管理协会妇产科专业委员会主任委员，广东省医学会妇产科分会副主任委员，广东省医学会妇产科分会副主任委员。广东省医学会妇产科分会青年委员会委员、广东省医学会妇产科分会副主任、广东省医学会妇科内镜组组长。

专家意见

p>

上皮性卵巢癌是最常见的卵巢癌，但作为第二常见的组织学亚型，卵巢透明细胞癌（OCCC）多见于亚洲女性，且OCCC易复发且对化疗不敏感，是目前临床治疗的主要问题。观察本例患者情况，患者有两次铂敏感复发，第一次复发时发生OCCC转移，第一次手术后化疗，第二次复发。在此期间，患者先后出现严重的骨髓抑制和过敏性休克，因此停止了化疗。该患者的 BRCA 基因检测结果为阴性，但仍接受 PARP 抑制剂尼拉帕尼治疗。减量等不良反应导致剂量减少甚至停药，但总体可控，后来恢复为尼拉帕尼 po QD。血常规、肿瘤标志物及影像学检查未见异常。 PFS 显着延长和维持。治疗已经超过22个月了。

由于OCCC患者很少有BRCA基因突变，一些靶向药物的应用有限，药物预后较差。根据 维持治疗铂金 NORA 研究是一项针对敏感和复发性卵巢癌的国家多中心 III 期随机对照试验，显示在 ITT 人群中，与安慰剂相比，接受 的患者的中位 PFS 显着延长：18. 3个月 vs 5.4 个月 (HR=0.32;95 % CI, 0.23~0.45;p