奥希替尼国内反式突变治疗案例|JTO尼突变

靶向耐药治疗是临床亟待解决的问题。其中，第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药后，尚无第四代药物上市。近年来发现，二次突变是奥希替尼耐药的主要原因。根据它们的结构不同，可以分为顺式和反式，解决方案也不同。今天小编就和大家分享一下陆顺教授团队在JTO杂志上发表的国内新的奥希替尼转化治疗案例，进而厘清奥希替尼耐药之间的不解之缘。

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案例

1.晚期肺腺癌，第一代TKI，化疗后奥希替尼近三年

一名 42 岁的女性患者被诊断患有晚期肺腺癌并伴有骨和脑转移。基因检测阳性，2014年2月开始使用第一代EGFR-TKI厄洛替尼（特罗凯）治疗，同年12月耐药后开始化疗。 2015年10月病情再次进展，NGS在组织石蜡切片（FFPE）中检测到二次突变，于是用第三代TKI奥希替尼治疗近三年。

患者既往治疗为一线第一代TKI、二线化疗和三线奥希替尼（可能因为当时没有奥希替尼，所以穿插了化疗）。第 3 行仍可实现 2½ 年的 PFS（无进展生存期）。

2.奥希替尼进展发现反式突变，1代TKI联合3代，加贝伐单抗PFS达到8个月

2018年4月，疾病进展，组织和血液NGS检测发现， ， ， 三个突变并存，结构为 ， 为反式（ ）。患者开始使用第一代TKI吉非替尼（qd）联合第三代TKI奥希替尼（80 mg qd）治疗，两个月后因对吉非替尼奥希替尼（80 mg qd）不耐受转为厄洛替尼（qd）联合治疗。此外，贝伐单抗7.5mg/kg/3周每次加到第1代和第3代。接受TKI联合治疗后，咳嗽、呼吸困难症状明显缓解，肺部病变影像学评估也达到PR（部分缓解），肺泡间隔变薄和胸腔积液减少。液体活检仅在联合治疗 4 个月后呈阳性。

奥希替尼耐药后发生二次反式突变，因为临床前研究表明1代+3代TKI可以克服反式结构，过去有成功案例报道，患者采用1代+3代治疗第3代TKI克服耐药性，增加了贝伐单抗（抗血管生成药物），旨在改变肿瘤血管的生理特性，增加药物在肿瘤中的摄取，提高疗效。果然，三药联用成功实现了奥希替尼耐药后8个月历史上最长的PFS。

上图为患者发生反式突变后第一代联合第三代TKI的CT结果。

3.又进展又变成了顺式突变，应该如何决定治疗？

然而，经过8个月的联合治疗，患者因胸痛和呼吸困难再次就诊。 CT显示肺部病灶增多，肺结节和胸腔积液增多，病情进展。胸腔积液和血浆的NGS检测显示并再次出现，但这次仍然是顺式（cis）结构。截至撰写本案时，尚未进行进一步治疗。

1代结合3代TKI耐药后，患者结构由之前的反式结构转变为顺式结构。此时1+3代无效，提示顺式突变可能是双TKI治疗机制的继发耐药突变。截至撰写本文时，患者已经存活了近五年，并且可能会超过。对于顺式突变，虽然本文没有报道后续治疗，但有临床前研究和病例报告支持使用布加替尼联合西妥昔单抗。

上图为 （IGV）显示的基因结构解读；图A和B分别显示了第1代和第3代处理前后的反式和顺式结构。

上图为患者从治疗开始到2018年12月的整个治疗过程

病例总结：史上最长PFS和生存时间，加用贝伐单抗可能是原因之一

①该病例为迄今为止奥希替尼耐药后发生反式突变的临床病例报告，1代+3代治疗的PFS最长（8个月）。在吴一龙教授发表的国内病例中，耐药后的PFS只有3个月，详情见以下链接。

在国外报道的另一例类似病例中，PFS仅为1个月。

上图为国外奥希替尼耐药后转化病例的治疗过程

对比这三例反式耐药突变，可以发现加用贝伐单抗可能是PFS较长的原因。事实上，贝伐单抗+EGFR靶向药物的组合并不陌生。有研究报道，厄洛替尼联合贝伐单抗可将PFS从1年延长至20个月左右。

②本例患者的总生存期尚未达到。到现在已经快五年了，相比其他两个案例（3.7年和2.5年）可以说翻了一番。当然，这也与奥希替尼对患者的疗效更好有关。然而，在反复耐药后，患者最终出现了顺式突变。为什么奥希替尼耐药后会复发？为什么结构不一样？什么是顺式突变？下面小编来详细介绍一下。

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耐药突变与奥希替尼的关系

1.二次突变是奥希替尼耐药后的主要机制，但一线/二线对奥希替尼耐药后的外观结构差异很大

奥希替尼目前用于二线（第一代耐药后突变）。耐药后，15%的患者方法发生突变，即在存在的情况下发生突变（数据来自报道研究），且均为顺式突变。上述案例中的嬗变很少见。

此外，奥希替尼也可用于一线。研究还发现，这种位点突变在耐药后也会发生，占7%。但是这里的变异不是共现变异，即不会存在，而是简单的单变异。

因此，无论一线还是二线奥希替尼，耐药后都会发生突变。但变异的“意义”却大不相同，一种是同现，一种是单次。

注意：

①顺式（cis）表示与突变同时发生，且均位于同一等位基因上；

②()与突变同时发生，但两者位于不同的等位基因上；

③单一突变是发生突变而不发生突变。

处理上有什么区别？

2.顺、反、单，三种应对方案不同

①奥希替尼一线耐药见单突变，可通过一代克服，即三代耐药后接一代

单突变仅发生在对奥希替尼一线耐药后。在研究的 91 名患者中，7%（主要）发现 EGFR 突变，这是主要的耐药机制之一。

对于这种单一突变，患者可以接受第一代靶向药物治疗，临床病例中也有病例报道：

78岁女性晚期肺腺癌患者，服用阿法替尼，部分缓解（PR），30个月后耐药。测试中发现突变，使用了奥希替尼。 7个月后，病情进展，基因检测呈阳性，阳性，无突变。以无突变为基础，再次给予1代吉非替尼（/天），1周后症状缓解，CT检查部分缓解。

图A为阿法替尼治疗前后对比，图B为奥希替尼治疗前后对比，图C为吉非替尼治疗前后对比。

不知道患者用完阿法替尼后会不会二次出现，所以依次经过3代以后治疗会变得很有意思。另外，从耐药机制来看，奥希替尼的一线耐药机制比较简单，可以用1代，还有机会用3代

②顺式结构，布加替尼起关键作用

奥希替尼更常用于 ≥2 行共突变，以明确区分顺式和反式。两种方式的治疗策略完全不同。

() 可以通过与 ATP 竞争结合 EGFR 激酶结构域而发挥作用，而不受空间位阻的影响。最近的试验表明， 联合 EGFR-TKI 可以克服具有顺式突变突变的第三代 TKI 的耐药性。之前已经报道过成功案例，感兴趣的可以点击下方链接查看。

③转突变处理在文章第一个案例中已经说明，这里不再赘述。

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总结

目前，NCCN肺癌指南中没有针对奥希替尼耐药的靶向治疗，但许多临床前和病例报告正在探索中。对于继发性顺式、反式或单突变的患者，分别用布加替尼 + 西妥昔单抗、第 1 代 + 第 3 代 TKI 或第 1 代 TKI 治疗。此外，该案例也完美展示了如何有效延长PFS，贝伐单抗可以考虑。

最后，奥希替尼耐药的后续治疗和机制是复杂的。这个案例和吴一龙教授的案例，经过变处理后，终于出现了顺式处理，非常神奇。肿瘤治疗的研究进展迅速，希望在不久的将来能够开发出最好的序贯用药模型，以克服无数的耐药问题。

参考资料：

1. 吴一龙等人。 : Lung EGFR and in to of and EGFR-TKIs and at .2017

2. 吴一龙等人。 Re-In 和 of With .2019.

3. 等。和 EGFR 非肺 .2017

4. 顺路等人。肺 EGFR //- 到 - 和 - EGFR TKIs.2019