肺癌的EGFR阳性突变患者，如何延长靶向药物耐药时间？

EGFR阳性突变肺癌患者最常被问到的问题之一是：如何延长靶向药物的耐药时间？

在这个问题上有多种声音。其中之一是将EGFR靶向药物与抗血管生成靶向药物联合，如厄洛替尼（特罗凯）联合贝伐单抗。这不就是两种抗癌机制的结合吗？

刚刚发表在《肺》杂志上的一篇论文报告了这两种药物的最终数据。向大家报告癌症程度。

一、如何让靶向药物更持久？

如果肺癌患者的病理亚型是非小细胞肺腺癌，那么对于亚洲患者来说，EGFR基因突变的概率非常高。并且在大多数情况下，它是EGFR基因第19外显子的非移码缺失突变和第21外显子的点突变。可用于这两种突变的靶向药物包括特罗凯、易瑞沙、阿法替尼、达克替尼和奥希替尼。 .

但EGFR靶向药物最大的问题之一是耐药性，即患者最初服用靶向药物后恢复良好。但好景不长，一年内药物就产生了耐药性。治疗需要重新考虑。但很多时候，可供选择的靶向药物并不多。因此，最大化靶向药物的耐药时间成为焦点。

贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体药物。该药是临床上较为常见的靶向药物，可通过多种机制发挥抗癌作用，如提高血管通透性，使药物更好地渗透。

图1、贝伐单抗抗肿瘤作用机制

由于特罗凯和贝伐单抗的作用机制不同，研究人员考虑将这两种药物结合起来。在一些对特罗凯原发耐药的肺癌患者中，两种药物可以一起使用。看效果。

一项II期临床研究表明，特罗凯联合贝伐单抗一线治疗EGFR阳性突变晚期肺癌，联合组可达到16个月的无进展生存期，而单药组的无进展生存期为特罗凯代理时间为9.7个月，差异有统计学意义。我今天要报告的是这项研究的更新数据，即总体生存率的提高。

二、更新的数据混杂

让我们首先回顾一下这个临床试验的基础知识。这是在日本对失去手术机会的晚期非小细胞肺腺癌患者进行的临床试验。因此，只能使用靶向治疗。但这些患者均未接受过全身治疗，确诊后基本入选本临床研究。

患者被随机分为两组，其中一组单独接受特罗凯，剂量为 150 毫克，每天口服一次。本组有77例患者。第二组 75 名患者采用联合策略。特罗凯每天口服一次。贝伐单抗每 21 天给药一次，剂量为 15 mg/kg 体重。

图2、特罗凯联合贝伐单抗提高肺癌患者的无进展生存期

如上图所示，我们可以看到。与先前报道的结果一致，将贝伐单抗添加到一线特罗凯治疗 EGFR 阳性肺癌患者可改善无进展生存期 (PFS)。接受联合治疗的患者中位无进展生存期为 16.4 个月，而单独接受特罗凯治疗的患者为 9.8 个月。

提高无进展生存率非常令人兴奋，但在治疗方面，最大的担忧是提高总体生存率。为此，研究者继续随访，中位随访时间为34.7个月。

图3、特罗凯联合贝伐单抗未能提高肺癌的总体生存率

如上图所示，在特罗凯治疗中加用贝伐单抗并没有提高EGFR阳性突变晚期肺癌患者的总体生存率。两组患者的中位总生存时间分别为47个月和47.4个月。而且，从上图中可以看出，两组患者的总体生存曲线并没有被拉开。

安全性方面，两组患者的不良反应发生率相近，但联合治疗出现3级及以上高血压不良反应的概率为61%，单药特罗凯出现3级高血压的概率为61%仅为 12%。. 因此，有血压问题的患者在联合治疗时需谨慎。

三、加入与否，这是个问题

既然数据已经出来了，我们应该去联合治疗吗？希望的联合治疗并没有提高总体生存率。当然，这里还有一个更大的担忧，那就是EGFR靶向药物联合小分子抗血管靶向药物是否有类似的效果？

不要完全气馁：联合治疗在 5 年总生存率方面更好，特罗凯联合贝伐单抗为 41%，而单独使用特罗凯为 35%，这是很高的。出 6 个百分点。

得出这个结论的原因更有可能是：疾病进展后，患者会使用多线治疗，80%的患者会使用临床研究中使用的药物发现自己的疾病进展，并开始使用二线和三线治疗。线治疗药物（例如很多患者可以使用第三代靶向药物奥希替尼）。50% 的患者接受了该药物的 4 线治疗。也就是说，后面的这些处理可能会削弱先前 PFS 数据的优势。

其次，如果在奥希替尼治疗期间也进行贝伐单抗联合治疗，将进一步开放患者的OS数据。这仍在进一步研究和评估中。 也会第一时间跟踪这方面的进展，为大家汇报。

最后，如果我们说我们必须回答这个问题。即根据患者的个人情况，与主治医生沟通是否进行联合。由于无进展生存期提高，后续治疗将有足够的空间。但患者也增加了治疗费用，贝伐单抗也需要去医院反复输注。考虑一线特罗凯靶向治疗联合贝伐单抗是必要且必要的，除非再次进行比较大的临床研究，并获得专家批准并写入指南。

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参考文献：N 等人，加上与作为 EGFR 的 - 线 - 非非非细胞肺：-up of the , Lung (2020)