信达生物正式受理信迪利单抗一新适应症联合用药上市|公司调研

文丨蔡建道，作者丨颜锐，编辑丨杨中旭

2021 年 12 月 24 日，平安夜。信达生物（香港）宣布，国家药品监督管理局（NMPA）正式受理信迪利单抗联合新适应症的上市申请。这大概是这十天来信达第一次松了口气。

此前，中国医药市场遭受重创，信达不得不发表公开声明平息负面情绪。12月15日，英国《金融时报》称，美国商务部已将多家中国生物科技公司列入实体名单，重创医药板块股价；12月16日，FDA肿瘤卓越中心（OCE）主任的几句话再次冲击A/H股创新药板块。

中国创新药的国内“白菜价”和“走出去”追求利润是近阶段最受推崇的发展逻辑。自1982年新药快速通道开通以来，美国FDA成为创新药上市的首选之一。然而，自 2014 年以来，针对 PD-1/PD-L1 的 7 种抗体已被批准用于超过 85 种肿瘤适应症。有人评论说：

“7种抗体的单克隆抗体/双抗体，各种联合治疗方案和各种肿瘤适应症之间的不断‘排列组合’，已经脱离了创新的初衷——或许以后，药企自己的PD -1/ PD-L1+xxx 双抗体会先‘卷起’。”

对此，相关专业人士评论道：“当然，排列组合的说法有点片面，但（药企）上市确实是为了满足各种替代终点，投入了很多资源。”

2016年以来，公司一直对新适应症的“分流”表示不满。作为 FDA 肿瘤学卓越中心主任和血液学和肿瘤学产品办公室 (OHOP) 主任，他直接负责领导癌症药物和治疗性生物制剂综合监管方法的开发和实施。

自 2019 年底以来，FDA 开始发布更清晰的临床试验指南，并重新审查加速替代终点的肿瘤治疗。被列为“替代终点”但未能通过确认性审查的“空白支票”被撤出市场——因为医疗领域无法承受泡沫严重的“次贷危机”。

01、 一场演讲，中国市场震荡三下

12月16日，FDA肿瘤卓越中心（OCE）主任在接受采访时表示，他在创新药的伤口上“撒了盐”：

“仅根据中国等一个国家的临床数据批准一种新药显然是有问题的——这与美国努力增加临床试验患者多样性的原则背道而驰。”

他不仅是FDA创新药审批体系的“领头羊”，而且与中国创新药市场有着密切的关系。

2018年，中国被“敦促”将合格的低成本PD-1/PD-L1抑制剂引入美国市场。当年4月参观上海浦东张江高科技园区时，他接受采访时说：只要质量好，FDA肯定会接受完全依赖中国产生的临床数据的申请；虽然价格不会是标准，但它欢迎低价的。产品。

在美国癌症研究协会 (for) 题为“东西方相遇：中国制药公司探索西方市场”的问答环节中，他还表示：“中国公司前往美国竞争 PD “-1 价格可能对每个人来说都是个问题。这都是一件好事——到目前为止，我们还没有看到西方主要制药公司的价格变化。”

“我可以看到一个非常简单的发展战略，”他说。“例如，在肺癌方面，你可以简单地做一些大型制药公司做过的研究。你已经知道效果大小，你甚至不必做非必要的研究。劣质研究可用，统计计划写起来很容易——你甚至不需要成为一名统计学家。”

他还认为，中国仿制 FDA 批准的药物也将获得批准：“显然，它们会产生非常相似的结果，因此我们在批准这些药物方面几乎没有什么可说的。”

这些之前的说法似乎与他在接受采访时所说的背道而驰。在最近的报道中，有三个观点：

1.不能只做单一国家单一种族的临床实践；

2.“me-too”目标泛滥，国际化管理；

3.PD-1/PD-L1同质化竞争激烈（针对国际领先的创新药企）。

前两点无疑将引发中国创新药市场的巨大震动。因为中国的肿瘤免疫治疗基本维持在“me-too”水平，而且很多临床试验都依赖中国患者数据进行验证。此前，百济神州成功推出，以及近期CDE宣布拟将其纳入突破性疗法，无疑促成了这一逻辑。

作为主要依靠中国临床数据申请的种子选手之一，信达旗下的信迪利单抗首当其冲。在随后公布的会议纪要中，信达生物详细解释了亚组患者的入组率：虽然中国患者入组率是四种药物中最高的，但仍在临床指南的合理范围内，符合符合 FDA 对更多临床试验的要求。中心的规则不冲突；同时，晚期患者入组率在四种药物中位居第二，也更符合现实情况。

然而，关于该药能否称得上“最好”的争论并未停止。一位医学人士表示：辛迪力在各项替代终点风险指标上均未超过默克 K 药。

由于普遍缺乏头对头试验，许多肿瘤药物临床试验建立了患者入组后总生存期（OS）和肿瘤控制无进展生存期（PFS）等数据的分析模型，以预测治疗的有效性。治疗选择。.

从模型中得出的风险比 (HR) 数据越小，患者从中受益的可能性就越大。例如，PFS 试验中的 HR=0.76 表示入组患者的无进展死亡率降低了 24%。一般来说，患者PD-L1表达越高，免疫治疗效果越好。在临床试验中，PD-L1等低表达率

会议纪要中信达生物使用的K药为非鳞癌PD-L1

然后，在 OS HR 数据方面， 似乎也排名第一，为 0.60，优于 K 的 0.608。但在2020年5月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的K药数据中，其OS HR为0.51，远超信达生物会议纪要中使用的数据。仅凭这些数据，辛迪利很难争辩所谓的“最佳”。

中国创新药出海逻辑陷入“罗生门”之争。

02、FDA是否只针对中国制药公司？

当然不反对中国。FDA 的目标是任何在临床试验中利用替代终点来获取利润的公司。如果“伪劣”泡沫泛滥，医疗领域将永远无法抵御“次贷危机”式的灾难。

制药公司之所以敢称自己为“我-”或“最好的”，与FDA的审批制度有关。从 1980 年代开始，FDA 开始使用替代终点和加速审批来帮助肿瘤治疗药物上市，开辟了各种风险分析路径的可能性。

虽然一般来说，PD-L1表达率较高的患者免疫治疗应该更有效。然而，仅通过表达率标准不能确定免疫反应的机制。表达率为90%但免疫治疗无效的情况很多，表达率为1%但单药治疗效果好的病例也很多。业内人士表示，在一定程度上，PD-L1表达率并不完全是临床判断的科学标准，也是药企上市预测模型的维度之一。

替代终点并不能真正取代临床终点，就像当年的信贷危机一样，泡沫永远无法取代实际收益。例如，肿瘤缩小当然可以作为替代终点来支持药物上市，但是否能提高患者的总体生存率，还需要通过验证性实验来证实。比如狼人杀的“金水”和“银水”是有区别的，何况“金水”也不一定对。

因此，作为被列为“可能性”的药物，只要达到一定水平，在没有真实数据和验证性试验的情况下，每一种药物总能找到一个分析模型来证明其有效性。

既然效果不确定，为什么要支持加快药品审批上市？因为癌症治疗药物开发太难了。如果以临床试验终点的“金标准”，即患者的总生存率作为唯一标准，那么肿瘤药物的获批难度将极大。

上世纪末，FDA 认识到，在严重或罕见疾病中，减少药物、减少试验、减少批准很可能造成恶性循环。因此，尽可能让患者用上药物，就成为了使用替代终点、加快创新药物审批和上市的出发点。

加速替代，再加上肿瘤治疗药物的巨大市场，必然会带来药物积累现象。于是，从2016年开始，在第一个PD-1/PD-L1药物上市两年后，就开始对以美国为首的创新肿瘤制药公司表示不满。

当时，所谓的PD-1/PD-L1同质化竞争，直接指向了默克、罗氏、百时美施贵宝等头部药企，它们在单靶点免疫治疗上消耗了太多资源。2019年之前，他不仅没有针对中国药企，反而在“督促”中国药企复制创新药，平衡创新药的市场价格。

然而，理想的低价位和创新导向还没有实现。中国创新药企不仅没有降价，还寄希望于药品“走出去”，挽回在国内医保谈判中被打压的利润。

2021 年 12 月 15 日，也就是采访的前一天，他和他的同事在《新英格兰医学杂志》上发表的《检查点抑制剂发展的狂野西部》一文中继续表达了这种失望。

“在过去的 7 年里，FDA 已经批准了 7 种针对 PD-1/PD-L1 通路的抗体，以及超过 85 种此类药物的适应症。” [1] 文章开始于七年前，2014年默克K药和百时美施贵宝O药获批的时间。

据相关媒体统计，截至2021年8月。走出获批适应症，在官网搜索“PD-1”，仍有2903项相关临床试验正在进行中，1343项临床试验仍在招募中。

在数千项研究中，很少有新的适应症或突破性疗法，其中大部分是现有7种抗体成分的联合疗法，可以理解为现有抗体药物和不同适应症的“排列组合”。

相信这大大降低了癌症免疫疗法研究投资的边际效应。首先，没有研究比较不同治疗的可及性和经济性；其次，虽然该药的设计和治疗方案的确定已经“精简”，但新的“排列组合”方案的研发和审批支出仍位居榜首。不算太高。相当于在做“仿制药”，却是投入“原研药”所需的资源，为“原研药”赚钱。

在 2016 年美国临床肿瘤学会（ASCO）第 52 届年会上，他说，“人们应该扪心自问……我们是否应该更好地利用这些资源来开发更多的创新药物？”。

以此为基础，在“东西方相遇”大会上发表了讲话。他直接表示，非常欢迎中国企业“复制”PD-1/PD-L1，打破美国“狂野西部”同质化竞争、不愿降价的僵局。

然而，同质化竞争并不是一个国家的特殊缺陷。“狂野西部”一文所抨击的现象——如申办者蜂拥而至、基于非随机、单臂试验制定批准策略、招募医疗需求未得到满足的患者加速批准等——遍及全球（包括中国、当然），曾经并且可能仍然很频繁。

至此，即便完全抛开药物研究的数据分析，我们仍然可以理解，为什么一句反同质化、注重临床数据有效性的几句话，就能动摇市场对中国创新药企的信心：

对于中国创新药市场来说，“我也是”仍然是大多数企业的天花板，而大多数竞争者都是众所周知的被“卷入”到白热化阶段却没有退却的人。他们明白，要想在“次贷危机”中获利，当然要赌一把。

03、FDA审批收紧，确认性审查“秋后尘埃落定”

或许，前几年确实是 PD-1/PD-L1 的红利期，但快速审批机制从来都不是投机者的捷径。

2012年2月，时任FDA局长在《华尔街日报》发表文章《FDA的药物审批应以安全为基础，有效性应留给上市后研究》一文，主张改革药品监管以鼓励创新，降低药品价格，造福患者的目的。这意味着当时的FDA对肿瘤治疗药物市场持鼓励和观望的态度。

毕竟要创新，就必须在一定程度上允许“泡沫”的存在，就像邓小平“开窗通风，苍蝇进来”的比喻。因此，年初对创新药的批评，完全没有得到药企高管的认可。

潜心于创新研发工作数十年的药企深知创新之难，不仅需要资源的积累，更需要机遇的青睐。他们中的大多数人认为，现有靶点下不同抗体药物之间的联合治疗，即“排列组合”，是现实世界癌症免疫治疗的趋势。从2014年至今，现实证实了他们的说法。

上述7个靶向PD-1/PD-L1的抗体药物已经获批超过85个适应症，依靠替代终点和加速审批。这就是所谓红利期的来源——从1982年开始，大部分的快速审批通道都被肿瘤治疗药物“占据”；相反，肿瘤治疗药物很少不包括在快速审批中。

然而，FDA 在 2018 年发表在 JAMA 上的一项研究中宣布，在获得加速批准的 93 种药物中，只有 55% 在上市后表现出益处；获得加速批准的适应症，仅有40%完成了验证性临床试验。

2019 年发表在 JAMA 上的一项研究 [3] 发现，只有 20% 的 FDA 通过使用替代终点加速批准的抗癌药物在验证性试验中提高了总体存活率。该研究的作者还在 2017 年的一项研究 [4] 中指出，对已批准药物的快速审查导致药物标签上安全警告的变化率增加了 38%。

经过一段时间的试验，FDA开始用监管的“看得见的手”来修剪肿瘤免疫药物市场的“看不见的手”。从2019年12月开始，FDA开始发布有针对性的指导方针和计划，对以替代终点上市的肿瘤药物进行数据审查，并以“缓释”的方式缓慢展开“秋后结算”攻势。无论是宏观还是行业，缓慢释放、不急转弯都是监管水平的标志。

2019 年 12 月 20 日，FDA 发布了题为“人用药物和生物制剂”的行业指南。

2020年11月，FDA高级官员在预防政策之友/癌症研究生物制药会议上确认，将对加速批准药物进行审查。

2021 年 1 月 25 日，FDA 药物评价与研究中心（CDER）发布了药品指南制定计划，其中包括“基于充分和良好控制的临床研究和确认证据满足实质性证据标准”指南，重生标题2019 年 12 月指南草案 IV.B 小节。

三个月后，FDA 正式宣布将于 4 月 27 日至 29 日召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议，讨论 6 种未经证实的加速批准三种癌症免疫治疗 PD-1/PD-L1 药物。临床获益适应症的未来。联邦公报的通知称，此次会议是由肿瘤卓越中心 (OCE) 召集的，作为其“评估加速批准在验证性试验中未显示出临床益处的全行业肿瘤产品”的一部分。

面临审查和退出风险的药物包括 的两个适应症、默克公司的 的三个适应症和 - 的 的一个适应症。

此前，3月初，百时美施贵宝、阿斯利康、默克和罗氏这四家公司实际上已经与FDA达成协议，并宣布撤回对其他四个新适应症的加速批准。符合上市后要求 (PMR)。

6 月 18 日，FDA 发布了第一份关于在监管决策中使用患者体验数据的评估报告。作为 2016 年 21 世纪药品法案的一部分，第 3004 节要求 FDA 在 2021、2026 和 2031 年发布患者数据评估报告。

该报告指出，患者体验数据应该是患者报告结果 (PROs) 和临床结果评估 (COA) 的核心。这意味着基于替代终点获批加速审批的肿瘤药物将被要求进行上市后验证性实验，并面临随时退出市场的风险。

2021 年 12 月 8 日，FDA 发布了关于“使用真实世界数据和真实世界证据支持药品和生物制品监管决策的注意事项”的指南草案。当然，这一切都是为了继续观察、研究，最重要也是最关键的——对上市后的药物进行监管。

04、《秋后算账》，但有分寸

中国药企真的能像他们说的那样以大量低价进入美国市场吗？只要免疫疗法处于技术的最前沿，那将是困难的。

FDA的“看得见的手”再紧，也无法干预市场价格，尤其是创新药市场。K、O药物上市以来，肿瘤免疫治疗药物的价格保持不变。

FDA 心脏病学、血液学、内分泌学和肾病学办公室主任认为，假设 70% 的临床受益概率，该途径获批的药物中有 30% 应退出市场。但实际上很难要求该药物退出市场，因为 FDA 无法主导市场决策。

在一定程度上，确认性审查会议、市场退出以及新指南的出台都是FDA为应对市场“内卷化”问题做出的专业努力。对专业性大惊小怪基本上是它所能做出的最大努力。

对于FDA来说，新药只有在专业性得到保证的情况下才能申请加速审批。自1982年新药加速审批通道建立以来，FDA的药品审评时间从1980年代的近3年缩短到现在的1年左右，成效显着。但创新药研发从临床试验到正式获批上市的平均总时间并没有明显变化，这意味着研发难度不降反升。[5]

审批渠道越快，对药物临床数据的要求就越高。例如，突破性疗法认定（或 BTD）要求药物在临床试验开始时证明与现有疗法相比，该药物可以显着改善一项或多项具有临床意义的指标。如果突破性药物的药物申请失败，FDA不会取消其快速通道指定程序，研发部门将需要重新申请。

迄今为止，百时美施贵宝获得了10项BTD认证，默克获得了9项BTD认证，位居前列。但FDA对上述药物的确认性审查并没有“亲切”。在上述审查会议审查的6个适应症中，有2个已被撤回。

因此，虽然商界对FDA的监管意见不一，但都对其专业能力持一致意见。许多 FDA 审查员拥有硕士或博士学位，拥有“医生、律师、分析师、科学家”等多重身份，或者是大学或研究机构的兼职教授。

一位默克公司官员曾表示：“虽然我们不一定同意 FDA 的决定，但我们必须尊重 FDA 的决定。”

当然，即使不加紧确证审查，药企的“排列组合”伎俩也已经到了极限。

以信达生物备受争议的为例，它申请了联合培美曲塞和铂类药物一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（）。

这个适应症简直就是大中型第一，肺癌是世界上死亡率最高的恶性肿瘤，发病率也是世界第二；其次，非小细胞肺癌患者约占所有肺癌患者的80%～85%；最后，2021年美国超过250亿美元的PD-1销售额中，约60%将来自非小细胞肺癌适应症，主要是一线治疗。

以再生元为例。还以应用于非小细胞癌一线治疗为例，需要与默克、百时美施贵宝、罗氏抗衡。据业内人士透露，华尔街知名分析师SVB分析师预测，即使获批一线治疗，其在所有PD-1/PD-L1市场的份额也永远不会超过5%。

在饱和状态下，市场有自己的生态模式。范围越广、上市时间越早的药品（如默克K药），商业保险赔付比例越大，与保险支付人的关系越密切。广谱免疫治疗药物往往能提供更高比例的返利，形成“返利墙”，在产业链中下游形成一定程度的垄断。

虽然包括恒瑞在内的很多中国创新药企都选择从大适应症入手，但这未必是好事。为了与占据上风的广谱免疫治疗药物竞争，除了价格壁垒之外，在临床正面对决试验中，实际上很难证明“我”甚至“最好”。

而且冷门的适应症没有成熟的案例可以复制，做起来可能难度更大。在这种情况下，除了追求“最好”，“me-too”甚至“me-”都看不到未来，所谓的价格战也谈不上。

“目前国内大部分创新药企处于创新阶段，仍需拥抱国内市场。” 一位医药板块分析人士表示，一味“出海”的终结只能是“亏本赚钱”。但中国的药品审评审批制度也越来越严格。

2021年7月2日，国家食品药品监督管理总局药品审评审批中心（CDE）发布了《化学药品上市前申请会议药品常见问题技术要求（征求意见稿）》和《临床价值导向”。《抗肿瘤药物临床研究与开发指南（征求意见稿）》，具体提出肿瘤药物与最新治疗方案的头对头临床试验，明确产品商业化差异。

这样一来，中国创新药企似乎陷入了两难境地。但这个“难”是创新的本质。

中国创新药“me-too”的困境是冰冻三尺，非一日之寒。企业不会改变和扭曲创新成看似容易的模仿热，因为“次贷危机”的泡沫最终会破灭。国家食品药品监督管理局原局长毕景泉告诉《财经》：“评估中心（CDE）需要做大做强，以鼓励真正的创新。”

这需要大量的长期和耐心的投入，包括制度、资金和社会观念。找到真正创新的萌芽需要很多年。

参考

【1】 JA，LJ，L，等。和和的美国食品和药物 25 年：A. JAMA。2018;4(6):849–856. doi:1 0.1001/.2017.5618

【2】 A. ,MD 和 ,MD：狂野的西部。()

【3】 B，嘿SP，AS。的。美国医学会医学杂志。2019;179(7):906–913.doi:10.1001/.2019.0462

【4】 SR, JJ, A S. for new in US : BMJ 2017; 358：doi:10.1136/bmj。

[5]柏林，范平安，史鲁文，陈静。1985-2019年美国新药审批视角下的新药研发与审批趋势[J]. 中国新药杂志, 2021, 30(20):1830-183 5.