靶向药的耐药进展，只是时间长短不一样，但可能持续十年

对于目前的靶向药物，几乎肯定会出现耐药性，但时间不同。对于一些原发性耐药，服药一个月后病情发展，有的可能持续十年后病情发展。

目前，市场上有三代EGFR抑制剂。第一代EGFR-TKI以吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼为代表，第二代以阿法替尼和达克替尼为代表，第三代以奥希替尼为代表。

2019年ASCO大会上公布的数据显示，奥希替尼一线治疗的5年生存率为31.1%。奥希替尼产生耐药性的平均时间约为18个月，耐药性问题仍然不可避免。

三种不同类型的电阻

该指南将EGFR-TKI耐药患者的疾病进展分为三种类型：局部进展、缓慢进展和快速进展。

局部进展：患者在接受靶向药物治疗的过程中，出现单个或少数病灶的局部进展。例如，有新的骨转移，或小脑转移。然后可以考虑继续进行靶向治疗，同时对局部的进展进行一点干预，比如骨转移可以做放疗，脑转移可以做伽玛刀等等。

进展缓慢：全身一处或多处病变进展非常缓慢。一个几厘米的肿瘤，半年多后才长出十分之几厘米。如果是这种情况，建议继续服用之前的靶向药物，或与温和的单药化疗联合使用。毕竟，可用的靶向药物有限，不宜突然停药。在某些情况下，会引起肿瘤的“报复”，加速进展。

快速进展：患者出现全身性、多发性、快速进展。这种类型的疾病进展是最危险的并且预后最差。一般建议停用原靶向药物，有条件的患者建议重新穿刺活检，根据活检耐药的原因考虑化疗或给予靶向治疗。

CSCO给出的疾病进展评估主要基于疾病控制时间、有无转移灶、生物标志物和患者症状等综合判断。

参考标准如下：

从发病机制到患者临床表现，可分为分子耐药、影像学耐药和临床耐药。因此，可以结合影像学检查和患者的病情进展情况来掌握患者的耐药过程。

9291耐药后不脱药

从第三代药物耐药的临床试验中，研究人员发现并逐步阐明了第三代药物的耐药机制：包括主要突变、C-MET扩增、HER2扩增等旁路突变、组织学转化等。

针对不同的耐药机制，临床治疗中会有不同的治疗方法。

新药：第四代EGFR抑制剂

目前公认是第三代TKI的耐药机制，有研究报道了首个EGFR酪氨酸激酶变构抑制剂。与西妥昔单抗联用，可在携带////三突变小鼠模型中诱导肿瘤显着缩小，并对/突变体和野生型EGFR体外模型细胞的增殖具有高度选择性的抑制作用。和新的突变抗性抑制剂。

联合靶向治疗：第三代TKI联合其他突变基因抑制

有许多关于在没有 EGFR 突变的难治性非小细胞肺癌中存在额外酪氨酸激酶受体部分的报道。

由于突变或扩增（如c-MET、HER2、FGFR等），旁路激活EGFR下游信号通路，导致EGFR-TKI耐药。突变基因抑制剂的组合产生新的治疗效果。

例如，Met 抑制剂克唑替尼；BCL-2抑制剂；AXL 抑制剂 cabo-; Her2抑制剂阿法替尼。既往研究表明，阿法替尼治疗HER2阳性的缓解率高达50%；BRAF 抑制剂达拉非尼；抑制剂伊马替尼。

联合治疗用于克服相关突变基因介导的耐药性，可能是逆转TKIs耐药性的新策略。因此，也提醒患者，三代靶向药物耐药后需要进行基因检测，确定耐药机制后制定。适当的用药策略。

联合单克隆抗体：奥希替尼联合曲妥珠单抗

研究表明，奥希替尼与曲妥珠单抗-DM1联合用药不仅可以延缓和克服PC9细胞的耐药性，而且分析表明这种联合用药可以有效抑制HER2磷酸化以及AKT和MAPK信号通路的激活。

曲妥珠单抗-DM1是针对HER2阳性的双偶联药物，也是针对HER-2扩增引起的奥希替尼耐药的一种新的治疗策略。

// 突变存在于单体和二聚体中，并且对西妥昔单抗部分敏感，它会破坏二聚体，从而抑制 EGFR 磷酸化和细胞生长。因此，西妥昔单抗或基于西妥昔单抗的组合可有效克服对第三代 TKI 的耐药性。

MEK/ERK突变抑制剂

研究通过体外和体内实验证实，三种不同的MEK抑制剂（司美替尼和曲美替尼）可以有效克服耐药细胞对奥希替尼的耐药性，恢复第三代TKI。药物敏感性。

MEK/ERK抑制剂可能克服多个酪氨酸激酶基因突变介导的TKIs耐药，这可能是患者个体化治疗的新方向，但还需要进一步的临床试验来验证。

耐药后的再化疗

有研究人员发现奥希替尼治疗后IV期肺腺癌患者发生突变的小细胞组织学转化，即非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，转化后的小细胞肺癌是一样的作为第一代。TKI 仍然保留原始的 EGFR 突变。

因此，对于小细胞肺癌转化引起的奥希替尼耐药患者，化疗仍是一种选择。

发表于 的一项研究，报告了中国肺癌患者在奥希替尼耐药后的治疗现状。研究表明，奥希替尼耐药后接受化疗的患者总生存期（OS）优于未接受化疗的患者。) 更长。化疗仍然是局部转移患者不可错过的治疗方法。

免疫疗法

免疫疗法是晚期治疗的又一重大突破。研究表明，细胞内突变的EGFR可诱导程序性死亡配体1（PD-L1））的表达，并通过PD-L1/PD-1轴诱导T细胞凋亡，最终导致免疫反应肿瘤细胞。逃逸。

在进行免疫治疗前，建议可以提前做一次PDL-1表达检测，根据表达水平选择是否使用免疫治疗。）。这些都需要仔细考虑。

免疫治疗的疗效与患者的体力状态有关，越早使用，获益越快、获益越久。

共同目标：抗血管生成药物

以往已有多项第一代EGFR-TKI联合抗血管生成药物贝伐单抗一线治疗晚期EGFR突变的研究，称为A+T方案，其疗效已得到证实通过在日本进行的两项临床试验（研究和研究）。） 确认的。

2019年ASCO会议上发布的奥希替尼联合贝伐单抗的研究也证实，该方案可以延长晚期EGFR突变患者的无进展生存期（PFS）。

其他治疗策略

著名学术期刊《》上的一篇文章指出：（布加替尼），一种同时具有EGFR和ALK靶点的神药，如果与EGFR单克隆抗体联合使用，或许可以克服由此引起的第三代靶向药。对奥希替尼的突变耐药。

耐药性的出现是成功治疗EGFR突变患者的主要障碍。因此，TKIs治疗后出现耐药的患者需要重新活检或其他检查，这对于阐明耐药机制尤为重要。此外，寻找更多潜在靶点仍是亟待解决的问题，更多的研究有望为临床治疗提供证据，加快肺癌精准医疗的步伐。

最后，也建议朋友们根据基因检测的结果和患者的身体状况，选择适合患者的治疗方案；一旦某个方案的治疗效果不明显，建议与主治医生商量，尽快改变治疗方案。希望您不要放弃任何可能的机会，我们与您共同前行！