MET基因的异常改变与肿瘤增殖、迁移以及血管生成密切相关

MET基因的异常变化与肿瘤的增殖、迁移和血管生成密切相关。同时，也是基因突变的TKI治疗后驱动获得性耐药的机制之一。非小细胞肺癌（）是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。常见的驱动基因有EGFR、ALK、ROS1等，继上述常见的驱动基因之后，MET可能是下一个最受期待的药物靶点。近年来，关于MET抑制剂的研究层出不穷，但尚未正式批准靶向药物。，并且是目前研究数据比较大的三种药物。这三种MET-TKI中，谁能最快“突破围城”？

知乎过去，数一数国内常见靶向药的获批情况

国家癌症中心发布的《中国恶性肿瘤流行病学分析报告》显示，肺癌在我国恶性肿瘤的发病率和死亡率中均居首位。它约占所有肺癌的80%，其常见的驱动基因有EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600和NTRK等[1]，也是目前靶向治疗最有效的驱动基因。展示。EGFR突变是亚洲肺腺癌患者最常见的驱动基因，中国患者EGFR突变率为45.9%[2]。对于EGFR突变阳性的晚期患者，目前有第一代（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼），第二代（阿法替尼和达克替尼）和第三代EGFR——包括TKI（奥希替尼）在内的6个药物已获准在中国上市。中国ALK融合基因晚期阳性率4.2%[2]。目前，国内获批的药物包括第一代ALK抑制剂克唑替尼和第二代阿来替尼和色瑞替尼。中国ROS1融合基因的发生率为0.8%[2]。基于1001和两项临床研究结果，克唑替尼获批用于晚期ROS1融合基因阳性的一线治疗。此外，靶向ROS1靶点的TKI还包括色瑞替尼等，但均未在国内获批。继上述靶向药物之后，药物研发最快的靶点是MET，

图1.基因突变率与药物上市年份，MET抑制剂将成为下一个获批的靶向药物[3]

MET通路异常可贯穿始终，也可见于多种肿瘤

MET 是一种肝细胞生长因子 (HGF) 酪氨酸激酶受体，作为多种类型肿瘤的潜在治疗靶点已引起研究人员的关注。MET原癌基因位于人7号染色体（7q21-31））的长臂上。作为跨膜酪氨酸激酶受体，MET与配体HGF结合引起c-MET二聚化，引起细胞多磷酸化。酪氨酸中的酪氨酸残基激活一系列下游信号通路，包括RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT等，进而发挥其促进细胞增殖、生长、迁移和血管生成的作用[4] MET的异常基因本身可以引起肿瘤，具有非常重要的临床价值。

图2.MET蛋白结构（A）和HGF/MET信号通路（B）[4]

MET通路异常有多种机制，包括基因突变、扩增、重排和过度表达。

MET过表达在MET中最为常见，可见于25%～75%的患者[5]。作为主要驱动基因，MET的高水平扩增和外显子突变均可导致形成。

在患者中，外显子突变率约为3%[6]，以肺肉瘤样癌最为常见，据报道其发生率高达32%[7]。外显子跳跃突变()是MET突变的主要类型，也是MET通路持续激活的主要原因。外显子编码区包含 c-泛素连接酶的结合位点。当外显子跳跃突变发生时，c-Cbl的结合位点缺失，导致受体泛素化降低，MET蛋白降解，MET继续激活并充当主要致癌驱动基因。在其他驱动基因阴性的东亚肺腺癌患者中，外显子跳跃突变的发生率为37.8%[8]。

此外，对于新治疗的患者，MET扩增的发生率为1%～5%[6]，而MET扩增也是EGFR突变阳性晚期靶向治疗后出现耐药的重要原因。MET扩增通过激活EGFR非依赖性磷酸化和激活PI3K/AKT通路下游诱导EGFR-TKI耐药，从而在EGFR-TKI存在的情况下提供了另一种耐药机制。同时，MET还可以激活PI3K/Akt信号。在MET扩增的患者中，EGFR-TKI仍可抑制EGFR磷酸化，但不能抑制磷酸化，导致PI3K/Akt信号以不依赖EGFR的方式持续激活。对于使用第一/第二代 EGFR-TKI 的获得性耐药患者，MET 扩增的发生率为 4% 至 20% [5]。研究表明，标准治疗组吉非替尼/厄洛替尼治疗后获得性耐药最常见的机制是EGFR突变（47%），其次是MET扩增（4%）。在一线奥希替尼治疗进展或治疗中断的患者中，未发现获得性突变，获得性耐药最常见的机制是MET扩增（15%）[9]。对于二线奥希替尼治疗，研究表明获得性 MET 扩增的发生率为 19% [10]。获得性耐药最常见的机制是 MET 扩增（15%）[9]。对于二线奥希替尼治疗，研究表明获得性 MET 扩增的发生率为 19% [10]。获得性耐药最常见的机制是 MET 扩增（15%）[9]。对于二线奥希替尼治疗，研究表明获得性 MET 扩增的发生率为 19% [10]。

一方面，MET基因可作为肺癌驱动基因，与肺癌的发生发展密切相关。另一方面，MET基因的异常变化可以作为TKI治疗其他驱动基因后获得性耐药的重要机制之一。因此，随着相关研究的不断深入，预示着MET基因可能是下一个重要的潜在治疗靶点。

MET-TKI 研究进展迅速。谁能最快“突围”？

MET抑制剂可分为三类：小分子TKI、HGF单克隆抗体和c-MET单克隆抗体。在该领域，MET-TKI取得了最快速的进展。无论是与EGFR-TKI联合用药还是单药治疗，无论是在后线还是一线治疗，都有可喜的结果。HGF单克隆抗体和c-MET单克隆抗体虽然已经开展了多项临床试验，但由于疗效和安全性等多种原因，大部分已经暂停，整体研发和应用前景不佳。

在MET-TKI中，这三种药物已经在EGFR-TKI耐药后出现MET扩增和外显子跳跃突变的患者中进行了探索。多项研究的初步数据已经公布，这就是目前的患者人群。以及3个研究数据更全面的药物。

() 是一种口服、高选择性、小分子 MET 抑制剂，最初由诺华公司发现，并于 2009 年获得研发和推广许可。 2020 年 2 月 11 日，诺华公司宣布美国 FDA 已接受新药申请（NDA）用于治疗跳跃突变的晚期患者。FDA 还授予了该申请的优先审评资格。FDA 根据一项 II 期 mono-1 研究授予了这一优先审查地位，该研究招募了 97 名具有跳跃突变的患者，给予和投标治疗。研究表明，一线患者的ORR为67.9%，治疗患者的ORR为40.6%；一线患者的中位 DOR 为 11.14 个月，治疗患者9.72 个月 [11]。

是和记黄埔自主研发的口服强效高选择性MET-TKI。II期注册临床研究()[12]表明，在治疗失败或不适合化疗的肺肉瘤，外显子跳跃突变阳性，EGFR/ALK/ROS-1阴性，未之前接受过MET抑制剂治疗的癌症或其他患者，总体ORR为52.8%，DCR高达94.4%。除了与吉非替尼联用外，另一项研究[13]也表明，其与奥希替尼联用在MET扩增的EGFR突变阳性患者中显示出可接受的安全性和良好的抗肿瘤活性。近日，《柳叶刀肿瘤学》（The ）公布了这一开放标签、多中心、Ib 期临床研究 B 和 D 队列。队列 B 由三组患者组成：先前接受过第三代 EGFR-TKI 治疗的患者（B1），以及先前未接受过第三代 EGFR-TKI 治疗且突变阴性的患者（B 2） 之前未接受过第三代EGFR-TKI治疗且有突变阳性患者（B3）。队列B的患者每天口服80mg奥希替尼。3月修改方案后2018年12月12日，接受体重55kg以下的患者，D组患者为既往未接受过第三代EGFR-TKI治疗且突变阴性的患者，每日口服80mg奥希替尼和奥希替尼。其中, 队列 B3 和队列 D 中位 PFS 分别为 9 个月、11 个月和 9.1 个月。MET扩增可引起EGFR-TKI耐药，但此时EGFR通路仍处于活跃状态。如果要克服耐药性，可以在EGFR-TKI的基础上联合使用MET抑制剂。研究结果表明，对于 MET 扩增的 EGFR-TKI 耐药患者，奥希替尼联合用药是一种可行的治疗选择。

图3.研究设计

图4. 目标病灶大小相对于基线的最佳百分比变化的瀑布图

它是一种高度选择性的 MET 抑制剂。2018年ESMO会议报道了一项II期临床研究[14]。对于EGFR突变阳性复发伴MET过表达或MET扩增的患者，联合吉非替尼治疗，与化疗相比，两组PFS分别为4.9个月和4.4个月，但亚组分析显示对于MET过表达（IHC 3+）的患者，联合治疗组的中位PFS显着高于化疗组（8.3个月vs4.4个月）。2019 年 ASCO 会议报告了跳跃突变的 II 期研究 [13、15]。结果显示，液体活检或组织活检检测到跳跃突变的患者，ORRs分别为50.0%和45.1%。

仅就上市速度而言，外显子跳跃突变晚期患者的治疗已获FDA优先审评突破性疗法，有望最快在美国上市；而国内II期注册临床研究()的初步数据更是惊人，有望在国内率先上市。

总的来说，与EGFR-TKI相比，MET抑制剂的研发至少慢了10年，但随着临床研究的积极推进，MET已成为越来越受期待的药物靶点之一。MET抑制剂的相关临床研究蓬勃发展，但迄今为止，尚无针对MET阳性的靶向药物正式获批。未来，谁将最快“突破围城”，成为首个正式获批的MET抑制剂？让我们拭目以待！

下一期小编将为大家详细盘点MET抑制剂的发展简史，敬请期待！

参考

[1]。NCCN in ：非细胞肺 (3.2020）

[2] 刘思新, 苟立, 李安, 等. MET外显子14的。J. 2016 Sep;11(9):1503-10. doi: 10.1016/j.jtho.2016.05.016.

[3] 王亦舒．第一个 MET 抑制剂获得 FDA 突破性药物审查。

[4]王Q，杨S，王K，等。EGFR TKI-肺的MET。J. 2019 年 6 月 21 日；12(1):63. doi: 10.1186/-019-0759-9.

[5] G, G. C-MET 用于非细胞肺。意见。2018 年 4 月；27(4):363-375. doi: 10.1080/.2018..

[6]郭燕，曹睿，X，等。在罕见和非细胞肺。Onco Ther。2019 年 11 月 28 日；12：-。doi: 10.2147/OTT..

[7] C, G, A. 到 in. 肺 ( ). 2019 年 12 月 5;10:131-149. doi: 10.2147/LCTT..

[8]Lee GD、Lee SE、Oh DY。在肺中遇到外显子 14。J. 2017 年 8 月;12(8):1233-1246. doi: 10.1016/j .jtho.2017.04.031.：和。

[9] SS, et al 2018 ESMO。

[10] V，等。2018 ESMO。

[11]

[12] 治疗 MET 外显子 14 跳跃型非小细胞肺癌 II 期研究：初步疗效和安全性结果。摘要 5707, 2019 CSCO。

[13] LV, Han JY, Ahn MJ, et al. 加上 EGFR-、MET-、非细胞肺对 EGFR：来自 a、open-、1b.. 2020 年 2 月 3. pii:- 2045(19)-5. doi: 10.1016/-2045(19)-5.

[14] Y. 等。2 OF + IN MET-/-。在 ESMO 2018.

[15] Paik P 等人。J Clin 2019;37: (; 9005).

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