索拉非尼治疗原发性肝癌，肝癌靶向药索拉非尼的副作用

时间：2022.09.03作者： 浏览次数：399

　　近年来，肝细胞癌(HCC)的治疗很有前景，但仍然面临着严峻的挑战。第一种靶向疗法索拉非尼(sorafenib)将总生存率延长了数月。然而，耐药性很大程度上限制了其疗效。Sorafenib以电子传递链复合物为靶点，导致活性氧(ROS)的生成。为了维持索拉非尼的耐药性并进一步促进肿瘤进展，以克服过度ROS的产生并获得抗氧化应激诱导的细胞死亡为癌细胞发展策略。在本研究中，我们研究了ROS在索拉非尼耐药中的作用，并发现在对索拉非尼耐药的HCC细胞中，ROS水平被抑制和还原氧化还原状态。

　　在索拉非尼治疗下，索拉非尼耐药细胞中的线粒体保持了更大的功能和形态完整性。然而，细胞耗氧率和线粒体DNA含量分析显示，索拉非尼耐药细胞中线粒体数量较少。进一步的研究将这一发现归因于线粒体生物发生减少，可能是由过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1β (PGC1β)加速降解引起的。机制显示，在索拉非尼治疗下，UBQLN1上调诱导PGC1β以非泛素依赖性的方式降解，从而减少索拉非尼耐药细胞的线粒体生物发生和ROS产生。此外，临床研究进一步表明，UBQLN1水平较高的患者无复发生存期较差。总之，我们提出了一种涉及线粒体生物发生和ROS稳态的索拉非尼耐药新机制，这可能为HCC患者提供新的治疗靶点和策略。

　　索拉非尼耐药HCC细胞ROS反应的缓解是由于线粒体生物发生减少。机制表明，在索拉非尼耐药的HCC细胞中，UBQLN1的上调加速了PGC1β的蛋白降解，导致线粒体生物发生和ROS生成减少，最终诱导索拉非尼耐药。

　　线粒体生物发生是一个复杂的过程。线粒体生物发生受PGC1转录家族调控，该转录家族由PGC1α、PGC1相关共激活子和PGC1β组成。这些蛋白质与其他参与线粒体基因表达的转录因子相互作用，以调节编码从阿尔茨海默病到癌症的蛋白质的基因。一份报告显示UBQLN1保护细胞免受ROS压力，但其在癌症中的作用尚不清楚。UBQLN1在癌症中既下调又上调。作为一种UBL-UBA蛋白，UBQLN1被认为是结合底物的多泛素链并将其转运到蛋白酶体。一些研究表明，UBQLN1有助于其结合底物的蛋白质水解，而其他研究也表明，UBQLN1可以稳定其结合的蛋白质，如BCLb.这些相互矛盾的报道表明，UBQLN1可以促进或延缓其结合底物的降解，这可能解释了本研究中UBQLN1对HCC细胞系一般泛素化水平的细胞系特异性效应。在本研究中，我们发现UBQLN1作为一种降解启动子，通过其伴侣功能促进PGC1β和蛋白酶体之间以非泛素化的方式相互作用。UBQLN1的靶依赖功能有待进一步研究。